Aprepitant: non solo un antiemetico ma anche un farmaco antitumorale?

L’aprepitant è stato il primo antiemetico, inibitore dei recettori della sostanza P / della neurokinina 1 (NK-)1, ad essere approvato agli inizi degli anni 2000, in combinazione con un 5-HT3 antagonista e desametasone, per la prevenzione della nausea e del vomito indotto da chemioterapia altamente emetogena come quella a base di cisplatino o di antracicline più ciclofosfamide. In questi pazienti, in numerosi studi clinici randomizzati, l’aprepitant ha indotto un aumento delle risposte complete (non vomito né terapia di salvataggio) del 5-20% circa in più rispetto ai pazienti che utilizzavano la doppietta di 5-HT3 antagonista e desametasone. Grazie a questi risultati, l’aprepitant, insieme ad altri NK-1 antagonisti, come il netupitant e rolapitant, è stato raccomandato dalle linee guida sugli antiemetici del MASCC/ESMO e dell’ASCO (1, 2).

È stato dimostrato che la sostanza P, legandosi ai recettori della neurokinina-1, induce la proliferazione cellulare, la migrazione, la prevenzione dell’apoptosi, l’effetto Warburg (incremento della velocità glicolitica) e l’angiogenesi. Gli antagonisti dei recettori NK-1 inibiscono la crescita in diverse linee cellulari tumorali umane, dove i recettori NK-1 sono sovraespressi. Studi in vitro ed in vivo, infatti, hanno dimostrato che aprepitant, dopo il legame con i recettori NK-1, esercita un’attività antitumorale a largo spettro contro leucemie, sarcomi, glioblastomi, neuroblastomi, retinoblastomi, osteosarcomi, epatoblastomi, melanomi e carcinomi fra i quali il carcinoma della mammella, del colon, dello stomaco, del pancreas, del polmone e della laringe (3, 4).

Sono stati valutati diversi tipi di antagonisti dei recettori NK-1, sia peptidici che non peptidici. I primi (NY-3460, NY-3238, Spantide I e II) hanno scarsa potenza, neurotossicità, scarsa abilità nel discriminare tra i recettori della neurokinina, incapacità di attraversare la barriera emato-encefalica e instabilità metabolica; per queste ragioni hanno un uso molto limitato nella pratica clinica. Gli antagonisti non peptidici (CP-96,345, CP-99,994, L-732,138, WIN-51,708, L-733,060, L-742,694 e aprepitant) mostrano, invece, un’alta affinità per i recettori NK-1, attraversano la barriera emato-encefalica e sono stati usati per il trattamento di un ampio numero di disturbi. Tali antagonisti NK-1 esercitano un’azione non solo antiemetica e antitumorale, ma anche ansiolitica, anti-infiammatoria, antidepressiva, analgesica e antivirale (3, 4).

I dati precedentemente riportati suggeriscono che l’aprepitant potrebbe essere somministrato per trattare tumori indipendentemente dallo stadio clinico e dalla biologia del tumore. Questi dati supportano il riutilizzo (repurposing) dell’aprepitant per un nuovo uso terapeutico come farmaco antitumorale in quanto la farmacocinetica, le controindicazioni, il metabolismo sono ben conosciuti, così come la tossicità che è lieve e non frequente.

Per esercitare un’azione antitumorale, la dose (> 20 mg/kg /os die), e la durata (per un lungo periodo di tempo in base alla risposta al trattamento) di somministrazione dell’aprepitant dovrebbe essere aumentata rispetto alla dose comunemente utilizzata come antiemetico per la profilassi dell’emesi da chemioterapia (125 mg il giorno 1 prima della somministrazione della chemioterapia e 80 mg il giorno 2 e 3 dopo la chemioterapia).

L’aumento della dose, la sua tollerabilità ed i giorni di somministrazione dell’aprepitant dovrebbero essere valutati in studi di fase I per definire come dovrebbe essere usato da solo o associato al trattamento antitumorale standard (4).

Due case reports indipendenti hanno riportato l’utilizzo di aprepitant a dosi non standard. Nel primo, l’uso di aprepitant per 7 mesi alla dose di 80 mg die riduceva il Ca15-3 in una donna con cancro della mammella metastatico (5). Nell’altro case report, alte dose giornaliere di aprepitant (1140 mg/die) erano somministrate per 45 giorni consecutivi, durante tutto il periodo della radioterapia, eseguita in un maschio per un carcinoma squamoso del polmone non metastatico (una sola lesione di 8 x 7 cm) non operabile e non trattabile con la chemioterapia a causa di una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il trattamento era ben tollerato e dopo 6 mesi si evidenziava una remissione clinica completa della lesione polmonare. Questo risultato suggeriva la fattibilità di un trattamento con aprepitant ad alte dosi per lungo tempo e supportava l’ipotesi che aprepitant fosse utile nel controllare la progressione del tumore (6).

Infine uno studio recentemente pubblicato ha correlato l’uso di aprepitant durante la chemioterapia in pazienti con carcinoma della mammella in fase iniziale con la sopravvivenza di un’ampia coorte di pazienti identificata da un registro tumori nazionale norvegese (7).

Tra il 2008 ed il 2020 erano identificate 13811 donne sottoposte a chemioterapia ed antiemetici, di cui 7047 avevano ricevuto aprepitant per prevenire la nausea ed il vomito. Le donne venivano monitorate per la comparsa di metastasi e morte da un anno dopo la diagnosi fino alla fine del 2021. Per valutare l’associazione tra l’uso di aprepitant, la sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS) e la sopravvivenza specifica per cancro della mammella (BCSS) si utilizzavano modelli di regressione di Cox aggiustati per le caratteristiche del tumore e delle pazienti, il regime di chemioterapia e l’uso di altri antiemetici.

L’aprepitant si associava ad una migliore DDFS (HR=0,89; P=0,047) e BCSS (HR = 0,83; P= 0,020). Il vantaggio in termini di sopravvivenza era specifico per donne con cancro della mammella non luminale sia in termini di DDFS (HR= 0,69; P = 0,001) che di BCSS (HR = 0,64; P = 0,001) ed era maggiore in donne con carcinoma triplo negativo sia per DDFS (HR= 0,66) che BCSS (HR= 0,61). In donne con carcinoma della mammella non luminale una più lunga durata della terapia con aprepitant era associato a risultati di sopravvivenza sempre più favorevoli in termini di DDFS (P =0,02) e BCSS (P= 0,16). La fornitura di antiemetici di differente classe non si associava con la sopravvivenza. Gli autori concludevano, pertanto, che l’uso di aprepitant durante il trattamento chemioterapico si associava ad una migliore prognosi per donne con carcinoma della mammella non luminale in fase iniziale, in particolare carcinoma della mammella triplo negativo.

C’è oggi un interesse crescente nel tentativo di riutilizzare aprepitant, un antagonista dei recettori NK-1 efficace e poco o nulla tossico, come trattamento antitumorale. Dato che l’aprepitant è comunemente prescritto accanto al trattamento chemioterapico, i benefici di sopravvivenza associati, evidenziati nello studio real world sopra descritto, potrebbero essere dovuti all’impatto dell’aprepitant sull’efficacia della chemioterapia. Questa ipotesi è supportata da diversi studi preclinici che hanno dimostrato che il trattamento delle cellule neoplastiche con aprepitant più chemioterapia riduce ulteriormente la vitalità delle cellule tumorali in rapporto alla chemioterapia da sola.

Il riutilizzo come antitumorale dell’aprepitant richiede uno sviluppo del farmaco che sia effettuato da centri di ricerca indipendenti e non dall’industria farmaceutica, in quanto l’interesse per questa azione dell’aprepitant non è stato considerato prioritario e, negli oltre 20 anni dall’autorizzazione al commercio come antiemetico, è stato volutamente ignorato.

È ovvio che ciò richiederebbe, per prima cosa, di valutare le dosi e la schedule ottimale del farmaco e poi, una volta identificate, di eseguire almeno uno o due studi clinici randomizzati, placebo controllati, o che usino come controllo la terapia usuale di quella patologia, al fine di dimostrarne l’efficacia e la superiorità rispetto al trattamento standard. Ad esempio, visti i risultati dello studio real world sopra riportato, si potrebbe utilizzare aprepitant in terapie adiuvanti del cancro della mammella triplo negativo operato associandolo alle terapie usuali rispetto alle stesse terapie usuali più placebo.

Futuri studi dovrebbero esplorare anche come l’aprepitant interagisce con i farmaci chemioterapici comunemente utilizzati.

1. Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl. 5): v119-v133.
2. Hesketh PJ, Bohlke K, Lyman GH, et al: Antiemetics: American Society of Clinical Oncology focused guideline update. J Clin Oncol 34:381-386, 2016.
3. Covenas R, Rodriguez FD, Robinson P, et al. The repurposing of non-peptide neurokinin-1 receptor antagonists as antitumor drugs: an urgent challenge for aprepitant. Int J Mol Sci 2023; 24: 15936.
4. Mugnoz M, Covenas R. The neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant: an intelligent bullet against cancer? Cancers 2020; 12: 2682.
5. Lee M, McCloskey M, Staples S. Prolonged use of aprepitant in metastatic breast cancer and a reduction in CA153 tumour marker levels. Int J Cancer Clin Res 2016; 3: 071.
6. Munoz M, Crespo JC, Crespo JP, et al. Neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant and radiotherapy, a successful combination therapy in a patient with lung cancer: a case report. Mol Clin Oncol 2019; 11: 50-54.
7. Botteri E, Hjorth S, Conforti F, et al. Aprepitant use during chemotherapy and association with survival in women with early breast cancer. JNCI 2025; 117: 2249-2258.