Breakthrough cancer pain: sono necessarie più evidenze per fare chiarezza sulle scelte terapeutiche

Nel marzo 2026 la rivista Supportive Care in Cancer pubblica online una revisione della mappatura delle evidenze nel Breakthrough Cancer Pain (BCP) che in Italia prende il nome di “dolore episodico acuto” (1). I pazienti con dolore cronico da cancro spesso presentano episodi transitori di dolore grave distinti dal sottostante dolore di fondo. Quando questi episodi insorgono nel contesto di un dolore cronico adeguatamente controllato dagli oppioidi questi episodi sono comunemente chiamati BCP, che è una diagnosi clinica basata su quanto riferito dal paziente. Sebbene la prevalenza e le caratteristiche del BCP variano da studio a studio, un’indagine ha suggerito che il BCP occorre nel 40-80% dei pazienti con dolore cronico da cancro e determina un peggioramento della qualità di vita, una ridotta capacità funzionale ed un aumentato stress psicologico.

Nonostante siano stati pubblicati numerosi studi su tale argomento nel corso degli anni, il BCP manca di definizioni operative standardizzate. C’è condivisione solo sul fatto che il BCP rappresenta episodi di dolore grave che insorgono in pazienti con dolore di fondo controllato dagli analgesici oppioidi, chiaramente distinguibili da esso, e di intensità moderata-severa, in contrasto con il dolore di fondo nullo, lieve o moderato. Se misurato, quindi, il BCP indica un dolore ≥ 7 in una scala di valutazione numerica (NRS) da 0 a 10 con un dolore di fondo da cancro . Il BCP va distinto, inoltre, da altre fluttuazioni del dolore: episodi che occorrono con un dolore di fondo moderato-severo poco controllato dagli oppioidi non sono considerati BCP; lo stesso nel caso di episodi di dolore che riflettono livelli plasmatici bassi tra le dosi di oppioidi (fallimento del controllo del dolore alla fine della dose).

Nel BCP manca anche una standardizzazione di altre caratteristiche specifiche clinicamente rilevanti, come la frequenza giornaliera degli episodi, le caratteristiche temporali (tempo al picco del dolore, durata), i fattori che scatenano l’insorgenza di BCP, la prevedibilità e l’impatto funzionale sulla qualità di via dei pazienti.

Il trattamento farmacologico tradizionalmente coinvolge analgesici oppioidi ad azione rapida somministrati al bisogno.

Inizialmente sono stati utilizzati oppioidi ad azione rapida per via orale; più di recente, grazie al lavoro dell’industria farmaceutica, sono state sviluppate formulazioni di fentanyl transmucosale e numerosi studi clinici hanno valutato questi prodotti.

Data l’espansione della letteratura degli studi sul BCP che hanno valutato varie formulazioni transmucosali, il MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) ha istituito un gruppo di lavoro per esaminare le evidenze disponibili e, se possibile, sviluppare linee guida cliniche. La revisione ha mappato le evidenze e le lacune di conoscenza senza valutare, data l’eterogeneità dei dati, la qualità delle evidenze per formulare raccomandazioni di trattamento (1).

Di 146 studi inclusi nella revisione, gli autori hanno identificato 33 studi clinici randomizzati che hanno arruolato 3471 pazienti e 113 studi osservazionali con 9841 pazienti. Gli studi randomizzati includevano 15 studi con fentanyl transmucosale versus placebo, 8 studi con fentanyl transmucosale versus oppioidi per via orale, 6 studi di confronto di diverse formulazioni di fentanyl transmucosale, 4 studi di confronto con altri oppioidi. Inoltre gli autori hanno valutato anche 6 revisioni sistematiche.

Per quanto riguarda la definizione e la terminologia del BCP nonostante un accordo concettuale che definisce il BCP come un dolore transitorio grave in pazienti con dolore di fondo controllato (90% degli studi), una notevole eterogeneità limita la comparabilità tra gli studi (1). La letteratura, infatti, presenta una sostanziale eterogeneità nelle definizioni del BCP, nelle caratteristiche degli episodi di BCP, nei pazienti inclusi negli studi e negli endpoints degli studi. In particolare:

• le definizioni operative variavano sostanzialmente per quanto riguarda le soglie di intensità del dolore specificate solo nel 77% degli studi (da nessuna soglia a ≤ 4/10 nel dolore di fondo a ≥ 7/10 nel dolore episodico);
• l’uso di oppioidi (il 61% degli studi richiedeva che i pazienti ricevessero una regolare terapia con oppioidi, mentre il 39% degli studi non specificava la richiesta di oppioidi o includeva pazienti che ricevevano oppioidi per la prima volta);
• i criteri temporali (solo il 12% degli studi specificava la durata massima degli episodi, in genere ≤ 60 minuti);
• solo il 23% degli studi utilizzava strumenti validati per il BCP;
• le caratteristiche del BCP mostravano marcata eterogeneità: inizio da secondi a 30 minuti, durata 3-240 minuti, frequenza da 1 a 10 episodi al giorno;
• le stime di prevalenza variavano dal 33% al 95%.

Oltre a ciò va considerato che gli studi clinici:

• hanno valutato prevalentemente il fentanyl transmucosale utilizzando un campione di pazienti in cui la dose del fentanyl era titolata per identificare la dose efficace di fentanyl prima della randomizzazione. Ciò escludeva il 15-28% dei pazienti e gonfiava ovviamente le dimensioni dell’effetto rispetto al trattamento di tutta la popolazione con BCP, limitandone la generalizzazione a tutti i pazienti con BCP;
• si sono concentrati sulle modifiche dell’intensità del dolore a 15-30 minuti;
• sono stati eseguiti specialmente in contesti ricchi di risorse (Europa e Stati Uniti) (1).

Tra gli studi randomizzati, le sponsorizzazioni dell’industria o i conflitti di interesse relativi ai produttori di diverse formulazioni di fentanyl transmucosale sono state riportate nell’82% degli studi, evidenziando quanto strettamente lo sviluppo del settore sia stato legato a programmi guidati dalle formulazioni di fentanyl transmucosale (1).

Altre caratteristiche evidenziate dalla revisione: dei 113 studi osservazionali solo il 41% riguardavano specifiche neoplasie, mentre il 59% includevano una popolazione con differenti neoplasie. Il numero di studi osservazionali aumentava nel corso del tempo. Il numero maggiore di studi randomizzati è stato eseguito dal 2006 al 2015.

Tutti i 15 studi randomizzati, placebo-controllati, hanno dimostrato un’efficacia significativamente superiore rispetto al placebo. Nelle 6 metanalisi pubblicate la differenza media standardizzata (SMD) per la riduzione del dolore con il fentanyl transmucosale a 15 minuti variava da SMD -0,45 a -0,65 e a 30 minuti SMD -0,55 a -0,75 che rappresenta un’efficacia moderata del trattamento analgesico.

Tutti gli 8 studi con fentanyl transmucosale di confronto con gli oppioidi a breve durata di azione per via orale (morfina o oxicodone) hanno dimostrato un più rapido inizio dell’efficacia a 10-15 minuti, ma simile efficacia a 30-60 minuti.

I 6 studi che hanno confrontato differenti formulazioni di fentanyl transmucosale hanno evidenziato simile efficacia con differenze principalmente nell’inizio dell’attività analgesica (nasale prima che orale/buccale) e nella preferenza dei pazienti.

Purtroppo in tutti gli studi delle formulazioni di fentanyl transmucosale il follow-up dei pazienti è breve (1-4 settimane) e i dati sull’efficacia a lungo termine e sulla tossicità sono limitati.

Gli autori della revisione hanno infine riassunto le lacune di conoscenza sul BCP (1):

• non standardizzazione delle definizioni operative di BCP;
• pressoché assenza con il fentanyl transmucosale dei risultati sulle capacità funzionali, la qualità di vita, la qualità del sonno e la soddisfazione del paziente;
• scarsi dati di confronto testa a testa tra il fentanyl transmucosale e dosi adeguate di oppioidi per via orale (i dati disponibili potrebbero non riflettere il dosaggio ottimale degli oppioidi per via orale);
• no studi nei paesi dove il fentanyl transmucosale non è disponibile;
• mancanza di evidenze in pazienti con malattia avanzata (ECOG 3-4), disturbi cognitivi e dolore basale instabile;
• mancanza di integrazione degli studi non-farmacologici con studi farmacologici sul BCP;
• limitata conoscenza dei fattori predittivi di risposta al trattamento;
• poche analisi di costo-efficacia tra fentanyl transmucosale e oppioidi per via orale, sottocutanea ed endovenosa.

Uno dei più importanti limiti della revisione riguarda il fatto che il protocollo dello studio non era registrato prospetticamente e che l’estrazione dei dati era condotta da un unico revisore senza una verifica indipendente, cosa che aumenta fortemente il rischio di errori di estrazione. D’altronde l’uso di una forma di estrazione pilotata e la consultazione con i co-autori per i casi incerti mitiga parzialmente questa preoccupazione.

Gli autori non hanno riportato nella tabella 4 della revisione (Studi randomizzati con comparatore attivo; Randomized trials with active comparator) lo studio di Zecca che confronta, in uno studio randomizzato doppio cieco, di non inferiorità, le compresse di fentanyl sublinguali (100µg) versus la morfina somministrata per via sottocutanea (5 mg) (3). L’intensità del dolore medio (endpoint primario) valutata con NRS da 0 a 10 era rilevata a 10, 20 e 30 minuti dopo la somministrazione della terapia di salvataggio con fentanyl sublinguale e morfina per via sottocutanea. I margini di non inferiorità per la differenza tra gruppi è stata definita a -0,6 che è uguale ad 1/3 della differenza minima clinicamente rilevante dell’intensità del dolore medio. Sono stati arruolati 114 pazientiche venivano randomizzati a ricevere fentanyl sublinguale (58 pazienti) o morfina sottocutanea (56 pazienti). L’intensità media del dolore basale era 7,5 in ambedue i gruppi; l’intensità media del dolore a 10, 20, 30 minuti dopo la somministrazione era ridotta a 5,0 e 4,5, rispettivamente per il fentanyl sublinguale e la morfina sottocutanea, con il 95% di intervallo di confidenza delle differenze fra gruppi che includeva i margini di non inferiorità (-0,49; 95% intervallo di confidenza da 1,10 a 0,09). I pazienti sottoposti a fentanyl sublinguale ricevevano una seconda dose dopo 30 minuti più frequentemente che i pazienti sottoposti a morfina sottocutanea (51% versus 37%), differenza non statisticamente significativa. Ambedue i trattamenti erano ben tollerati. Il 93% dei pazienti preferiva il fentanyl sublinguale.

Le conclusioni degli autori dello studio erano che il fentanyl compresse sublinguali non dimostrava la non inferiorità rispetto alla morfina per via sottocutanea entro il margine prestabilito nei primi 30 minuti. Il fentanyl sublinguale presentava un effetto analgesico inferiore rispetto alla morfina sottocutanea (3).

Questo studio è stato seguito da una lettera, molto circostanziata e molto importante che riportiamo in larga misura (2). Giusti e Porzio sottolineano che “nel trattamento del BCP la ricerca è rimasta fortemente focalizzata sulla dimostrazione di un’iniziale efficacia. Adesso sono necessarie evidenze più basate su studi di confronto che rispondano alla questione più importante e cioè come dovrebbero essere selezionati i trattamenti di salvataggio per un dato paziente, per un dato tipo di episodio di dolore grave e per un dato contesto clinico. Le terapie di supporto oggi vengono effettuate in cliniche ambulatoriali, day-hospital, reparti di degenza, unità di cure palliative e hospice. Queste terapie sono rivolte a pazienti con preservata assunzione orale così come pazienti con disfagia, mucosite, fragilità e carico sintomatologico avanzato. In questi contesti clinici, per scegliere la terapia di salvataggio, è necessario riflettere sulla fattibilità del percorso, sul tempo al picco del dolore, sulla prevedibilità degli episodi e sugli aspetti pratici dell’erogazione dell’assistenza. Tutte queste questioni richiedono risposte da studi di confronto”.

Giusti e Porzio continuano sottolineando che “le attuali linee guida oncologiche forniscono già una base chiara per questa transizione. Sia ASCO che ESMO continuano a posizionare il trattamento BCP nell’ambito del trattamento con oppioidi a rilascio immediato in pazienti sottoposti a terapia di fondo con oppioidi, con dosi di salvataggio comunemente derivate dall’esposizione giornaliera totale agli oppioidi. Questo ha dirette implicazioni per il disegno dello studio. Per pazienti ambulatoriali con preservata deglutizione e per episodi prevedibili o a insorgenza più lenta, la morfina orale a rilascio immediato rimane il braccio di controllo più pragmatico.

Per pazienti con somministrazione per via orale compromessa, mucosite, disfagia o episodi gravi in contesti clinici di terapia di supporto e palliativa la morfina per via sottocutanea rappresenta la terapia di confronto più credibile.

In ambiente di monitoraggio acuto la morfina endovena potrebbe ragionevolmente essere un punto di riferimento quando è necessario un intervento immediato con rapida efficacia. La scelta del comparatore dovrebbe d’altronde essere allineata con il tipo di episodio e il contesto di cura più che con il tipo di farmaco. La letteratura sui comparatori attivi d’altronde supporta movimenti in questa direzione (3). Studi di confronto del fentanyl citrato transmucosale orale o del fentanyl pectina spray nasale con la morfina per via orale a rapido rilascio hanno generalmente determinato un più precoce effetto analgesico con formulazioni di fentanyl a rapido inizio”.

Secondo Giusti e Porzio un’agenda coerente potrebbe ora essere definita in stadi.

• “Il primo stadio dovrebbe consistere in studi di non inferiorità di fentanyl transmucosale rispetto ad uno standard di salvataggio a base di morfina appropriati per la via di somministrazione, con margini di non inferiorità clinicamente giustificati e una chiara stratificazione basata sul tipo di BCP.
• Laddove vi sia una solida motivazione per migliorare i risultati, si dovrebbero eseguire studi randomizzati di superiorità. Una volta stabilita la non inferiorità o la superiorità rispetto al trattamento di salvataggio standard sarà il momento di supportare i confronti che sono ora più necessari: studi testa a testa tra opzioni attive incluse le formulazioni di fentanyl a rapido inizio, strategie di confronto di trattamento per via orale versus la via parenterale, e approcci basati su algoritmi adattati alla prevedibilità, al tempo di raggiungimento del picco del dolore, alla fattibilità del percorso e al contesto di trattamento.
• Ciò permetterebbe di chiarificare se il più rapido inizio delle formulazioni di fentanyl transmucosale dia un importante aumento dei benefici, dove la morfina di salvataggio convenzionale rimane appropriata e quali sottogruppi di pazienti possono avere un accesso differenziato. Entro questo programma, il ruolo delle industrie farmaceutiche rimane importante e dovrebbe adeguarsi alle necessità di evidenze attuali. L’industria ha contribuito sostanzialmente allo sviluppo delle varie formulazioni, l’innovazione delle vie di somministrazione e la condotta di studi fondamentali. E ciò potrebbe permettere una ricerca dell’efficacia dei trattamenti supportata dall’industria con giustificazione trasparente dei margini di non inferiorità, delle vie appropriate del braccio di controllo, di una più ampia popolazione di pazienti, dalla supervisione indipendente dell’accademia, e di studi pragmatici post marketing incorporati nei percorsi delle terapie di supporto migliorando così le scelte terapeutiche”.

Pertanto Giusti e Porzio concludono che “anche grazie all’articolo di Davis e collaboratori è giunto il momento di reindirizzare la ricerca clinica sul BCP con studi comparativi basati su solide basi cliniche che iniziano con l’utilizzo di comparatori standard di terapie di salvataggio e progrediscono verso valutazioni dirette in grado di fornire informazioni utili per la pratica clinica, le politiche sanitarie e l’accesso alle cure per i pazienti affetti da cancro”.

1. Davis M, Portenoy R, Davies A, et al. A scoping review of breakthrough cancer pain: mapping the evidence landscape. Support Care Cancer 2026; 34: 289.
2. Giusti R, Porzio G. Building a comparative evidence framework for breakthrough cancer pain. Supportive Care Cancer 2026; 34: 738.
3. Zecca E, Brunelli C, Centurioni F, et al. Fentanyl sublingual tablets versus subcutaneous morphine for the management of severe cancer pain episodes in patients receiving opioid treatment: a double-blind, randomized, noninferiority trial. J Clin Oncol 2017; 35: 759-765.