Come leggere ed interpretare i risultati della qualità di vita degli studi clinici in Oncologia

E’con piacere che nel mese di Luglio 2025 affronto questa tematica basandomi esclusivamente su quanto riportato da Massimo nel suo bellissimo articolo. Lo spunto nasce dal mio precedente articolo pubblicato nel maggio 2025 sul sito web del NICSO (nicsonet.it) dal titolo: “valutazione degli eventi avversi dei farmaci antitumorali.” In questa revisione della letteratura prendevo in forte considerazione il fatto che nel valutare sintomi soggettivi (dolore, nausea, ansia, depressione, fatigue, etc.), solo il paziente riesce a comunicare accuratamente la presenza e l’intensità del sintomo soggettivo. Infatti il tradizionale modo di rilevare l’evento avverso secondo il CTCAE, cioè tramite lo sperimentatore che chiede al paziente sulla incidenza ed intensità dell’evento avverso, lo sottostima in maniera clinicamente rilevante (dal 30% al 70%). La domanda più importante è allora che cosa misuriamo e quanto questa misura ci permette di comprendere l’impatto sulla tossicità e quindi sulla qualità di vita del paziente di un determinato trattamento sperimentale rispetto al trattamento standard di confronto? Oppure, come dice Massimo, come e che cosa dobbiamo comunicare al paziente nella pratica clinica quotidiana o come scegliamo tra varie opzioni terapeutiche il trattamento da utilizzare? Mentre gli oncologi sono familiari con la lettura e l’interpretazione dei risultati in termini di efficacia di uno studio clinico (sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da malattia o da progressione) sono meno abituati a leggere ed interpretare i dati sulla qualità di vita dei pazienti.

Questa valutazione, se ben fatta, ci permetterebbe di comunicare al paziente non solo quanti mesi o anni di sopravvivenza in più rispetto al trattamento standard ci regala il nuovo trattamento ma anche a che prezzo in termini di tossicità e di qualità di vita.

La review parte dalla mancanza di linee guida pratiche per leggere ed interpretare i risultati sulla qualità di vita nonostante siano disponibili linee guida sull’inclusione dei patient reported outcomes (PROs) negli studi clinici e sulla standardizzazione dei metodi su come riportare i risultati nella pubblicazione.
La review focalizza l’attenzione su sei fondamentali aspetti: il disegno dello studio, le ipotesi ed i test statistici sulla qualità di vita, il tempo di somministrazione dei questionari della qualità di vita, la compliance con i questionari della qualità di vita ed i rischi di bias, la definizione della differenza minima clinicamente importante e le modalità più comuni delle analisi sulla qualità di vita.

Gli studi randomizzati di fase III sono gli studi ideali per misurare la qualità di vita perché consentono di confrontare i risultati tra il trattamento sperimentale e quello di controllo in termini di cambiamenti rispetto al basale e di come questi cambiamenti si modificano nel tempo. La randomizzazione assicura che le differenze osservate sono dovute al trattamento. Negli studi senza gruppo di controllo si possono valutare i cambiamenti prodotti nei pazienti sottoposti ad un trattamento ma c’è il rischio di sovrastimare la qualità di vita e di sottostimare i sintomi a causa dei questionari mancanti e dei bias di selezione.

Ci sono vari strumenti validati disponibili per i PROs e per misurare la qualità di vita negli studi clinici. In particolare ci sono tre tipi di strumenti: – quelli non specificatamente sviluppati per pazienti con cancro, – quelli sviluppati per pazienti con ogni tipo di cancro e – quelli per pazienti con uno specifico tipo di cancro o quelli per pazienti sottoposti ad uno specifico trattamento. E’ovvio che questi strumenti, variabili per numero di domande e per risultati delle aree esplorate, verranno scelti in base agli endpoints e alle aree di interesse dello studio.

Uno dei problemi è l’affidabilità dei risultati della qualità di vita ottenuti in uno studio randomizzato in aperto rispetto ad uno studio in cieco. Infatti quando i pazienti conoscono il trattamento sperimentale a cui sono stati assegnati potrebbero più facilmente riportare un risultato positivo sulla qualità di vita. Confermare o meno questo potenziale bias richiederebbe di confrontare i risultati ottenuti in uno studio in aperto rispetto ad uno studio in cieco sulla stessa domanda. Al momento un’analisi della letteratura sottolinea che la facilità di ottenere un risultato positivo in termini di qualità di vita del trattamento sperimentale rispetto al gruppo di controllo sembra non differire significativamente tra gli studi in aperto e quelli in cieco.

Prima di leggere i risultati sulla qualità di vita i lettori dovrebbero verificare se la qualità di vita è un endpoint dello studio, se l’analisi è stata predefinita, e se l’ipotesi sulla qualità di vita erano esplicitamente stabilite. Se questa informazione fosse assente nella sezione metodi dell’articolo bisognerebbe consultare il protocollo se disponibile.

In pochi studi la qualità di vita è un endpoint primario. Quando uno studio è disegnato con la qualità di vita come endpoint primario il calcolo del campione dovrebbe essere eseguito in base alle ipotesi sulla qualità di vita e questo potrebbe non assicurare un’adeguata potenza statistica per confrontare il trattamento rispetto ad altri endpoints dello studio.

In molti studi la qualità di vita è un endpoint secondario o esplorativo. E’un endpoint secondario se fornisce evidenze a supporto dell’ipotesi sull’endpoint primario mentre è un endpoint esplorativo se è atteso generare dati per un’ulteriore ricerca o una nuova ipotesi da studiare. Questa distinzione tra endpoint secondario o esplorativo è spesso non chiara, infatti in molti protocolli è usata in modo intercambiabile.

I lettori dovrebbero sempre considerare il rischio di risultati falsi negativi che possono derivare da una potenza statistica inadeguata dello studio, in tal caso la ricerca fallisce nell’evidenziare una differenza tra i trattamenti in termini di qualità di vita quando la differenza attualmente esiste. Questo rischio è amplificato se la compliance con i questionari della qualità di vita è subottimale. Al contrario c’è anche il rischio di risultati falsi positivi, lo studio potrebbe riportare una differenza tra i trattamenti in termini di qualità di vita, differenza che attualmente non esiste. Questo rischio può essere dovuto a due ragioni principali. Primo, la qualità di vita non è il solo endpoint dello studio e molte analisi statistiche non includono correzioni per analisi multiple. Secondo, considerando l’analisi della sola qualità di vita ci sono una molteplicità di test statistici in quanto gli strumenti utilizzati hanno molti items, scale e sottoscale.

Il tempo si somministrazione del questionario è cruciale per valutare ed interpretare la qualità di vita nei pazienti con cancro. Il periodo di richiamo del questionario può variare sostanzialmente dal giorno di somministrazione all’intero intervallo fra due visite o due cicli di trattamento. In genere i questionari più utilizzati negli studi clinici esplicitamente chiedono ai pazienti di rispondere a quanto accaduto nei 7 giorni passati. Secondo EMA la frequenza delle valutazioni dipende da molti fattori tra cui la storia naturale della malattia, le ipotesi testate, il metodo di analisi dei dati, il tipo e la schedule del trattamento sperimentale, la durata attesa del trattamento che impatta sui sintomi e sugli eventi avversi ed un livello accettabile di peso per il paziente per completare il questionario.

Il tempo di somministrazione del questionario sulla qualità di vita è importante specie quando uno studio confronta trattamenti con diverse schedule, che determinano un rischio di bias. Ad esempio in uno studio che confrontava in pazienti con cancro metastatico del rene in prima linea pazotinib versus sunitinib, Il pazopanib veniva somministrato continuamente mentre il sunitinib veniva somministrato per 4 settimane consecutive seguite da due settimane di riposo. I tempi di somministrazione del questionario di qualità di vita sia nel giorno 28 (immediatamente dopo le 4 settimane di sunitinib) sia nel giorno 42 (dopo 2 settimane di pausa) potrebbero influenzare la qualità di vita dei pazienti e quindi i risultati dello studio. Il protocollo dello studio richiedeva che il questionario venisse somministrato dopo 4 settimane il che significava nel periodo di massima tossicità del sunitinib. E’ ovvio in tal caso che la qualità di vita fosse superiore con il pazopanib. Differentemente, la valutazione della qualità di vita dopo 2 settimane di pausa del sunitinib è probabile che fosse superiore con il sunitinib.

Un altro importante problema della valutazione della qualità di vita è quello dei dati mancanti. In tal caso per interpretare bene i risultati è necessario che il lettore prima si accerti della compliance del paziente con il questionario. Specialmente nei tumori a peggiore prognosi la percentuale di fallimento precoce del trattamento può essere rilevante e questo può determinare una compliance subottimale con i questionari. Del resto spesso la percentuale di pazienti che completano i questionari della qualità di vita era subottimale già al basale. Questa è stata la ragione per cui già negli anni ’90 nei trials clinici canadesi tra i criteri di inclusione allo studio clinico vi era la compilazione del questionario sulla qualità di vita cosa che poi è stata richiesta anche dall’EMA.

Quando si valutano i punteggi della qualità di vita si osservano i punteggi dei pazienti che hanno risposto. Per quelli che non rispondono la qualità di vita media potrebbe ragionevolmente essere peggiore. Pertanto i dati mancanti nei questionari non sono mancanti a random. In questi casi molti tentativi di correzione o imputazione (cioè sostituire ogni valore mancante con un singolo valore) per i dati mancanti sono state utilizzati in letteratura ma questi metodi non possono completamente eliminare i problemi associati ai dati mancanti.

La percentuale di dati di qualità di vita mancanti potrebbe essere riportata in vari modi: – la percentuale di pazienti che hanno completato la valutazione basale e la valutazione a tempi definiti sul numero totale di pazienti entrati nello studio; – la percentuale di pazienti che ha completato la valutazione a tempi definiti durante lo studio sul numero totale di pazienti che hanno completato il questionario al basale; – la percentuale di pazienti che hanno completato la valutazione a tempi definiti sul numero di pazienti ancora in studio che sono previsti di completare i questionari ai tempi definiti (esclusi quelli che hanno progredito o sono morti al tempo definito). Quest’ultima modalità è spesso quella riportata nelle pubblicazioni sulla qualità di vita; questa non è sbagliata ma è incompleta. Infatti la rappresentazione grafica della percentuale dei questionati previsti attualmente raccolti ad ognuno dei tempi definiti può confondere il lettore causando una sottostima della netta riduzione del numero assoluto dei questionari raccolti nel tempo. E’necessario riportare sempre il numero assoluto di questionari della qualità di vita ad ogni tempo definito.

E’infine necessario controllare ogni asimmetria sulla compliance ai questionari sulla qualità di vita tra i gruppi di pazienti in quanto questo può erroneamente portare ad interpretazioni sbagliate. In particolare, se il gruppo con migliore qualità di vita ha una peggiore compliance con i questionari, la migliore qualità di vita osservata può essere un artefatto della maggiore selezione dei pazienti rispetto al gruppo di controllo.

Ci sono parecchi modi di analizzare e presentare i risultati sulla qualità di vita ognuno provvedendo informazioni complementari. E’necessario ricordare che non tutte le differenze statisticamente significative sono anche clinicamente rilevanti. Gli autori dovrebbero esplicitamente dichiarare, sia commentando i risultati, o idealmente, rappresentandoli graficamente quando appropriato, la soglia che la letteratura identifica come la differenza minima clinicamente rilevante. Questa soglia è importante per informare sulla interpretazione dell’effetto del trattamento in termini di cambiamenti della qualità di vita o altri PROs. Purtroppo solo una minoranza degli strumenti utilizzati per valutare la qualità di vita ha una referenza bibliografica in cui è stata definita la differenza minima clinicamente rilevante. Quando invece la differenza minima clinicamente rilevante non è stata definita l’interpretazione della rilevanza clinica del risultato potrebbe essere compromessa.

Cambiamenti medi dal basale

Uno dei più comuni metodi per analizzare e presentare i dati sulla qualità di vita è la descrizione dei cambiamenti medi dal basale ad uno o più tempi definiti (o in alcuni casi presentare i punteggi medi ad ogni tempo definito). Questo metodo permette con una semplice rappresentazione grafica un immediato confronto del trend temporale tra i due gruppi di uno studio randomizzato. Questo metodo però potrebbe non adeguatamente descrivere l’eterogeneità nelle risposte sulla qualità di vita.
Quando questo tipo di analisi non dimostra differenze tra i due gruppi gli autori spesso interpretano i risultati sulla qualità di vita come a favore del trattamento sperimentale nel contesto di un trial che era positivo in altri endpoints. In questi casi l’interpretazione suggerisce tipicamente che il trattamento dimostra un beneficio nell’endpoint primario (ad esempio la sopravvivenza libera da progressione) senza impatto detrimentale sulla qualità di vita. Ma questo non basta per essere considerato un risultato positivo in quanto l’obiettivo del trattamento è dimostrare un miglioramento della qualità di vita e non solo escluderne un peggioramento.

D’altronde un miglioramento iniziale potrebbe non essere realistico se il paziente arruolato in uno studio non ha sintomi o ha solo lievi sintomi. Anche in assenza di una iniziale differenza nei cambiamenti medi, la qualità di vita può essere considerata migliorata quando il suo deterioramento è stato posticipato come discusso poi nel tempo al deterioramento della qualità di vita.
Nell’analisi dei cambiamenti medi un rischio intrinseco è la molteplicità dei tests quando tempi definiti multipli vengono confrontati con il basale. Il modello lineare misto è migliore dell’analisi di misure ripetute perché permette un’analisi globale del trend nel corso del tempo nei due gruppi.

Sebbene i cambiamenti medi siano una misura che riassume l’impatto del trattamento sulla qualità di vita nell’intera popolazione dei pazienti nello studio, questo impatto può variare ampiamente tra i singoli pazienti e questo potrebbe non essere catturato adeguatamente dai cambiamenti medi. Se metà dei pazienti ottengono un chiaro beneficio mentre l’altra metà ottiene un chiaro deterioramento (a causa di un’eterogeneità clinica o molecolare che interessa l’efficacia del trattamento) i cambiamenti medi potrebbero paradossalmente essere vicini allo zero. In questi casi interpretare i risultati con la frase “il trattamento sperimentale non induce cambiamenti significativi nella qualità di vita” potrebbe essere fuorviante. Se l’analisi riassume differenze medie dei cambiamenti medi in favore di un trattamento questa limitazione dovrebbe essere considerata quando si leggono questi risultati.

Proporzione dei rispondenti
Per meglio catturare l’eterogeneità dell’impatto del trattamento sulla qualità di vita attraverso differenti pazienti può essere utile presentare la percentuale di rispondenti così come la percentuale di pazienti che rimangono stabili o presentano un peggioramento. Se i cambiamenti del punteggio del PRO rispetto al basale eccede una certa soglia nella direzione del miglioramento, il paziente è classificato come rispondente. Se il punteggio eccede la soglia in direzione del peggioramento il paziente è classificato come peggiorato. Nei rimanenti casi il paziente è considerato stabile.

Tempo al deterioramento della qualità di vita

L’analisi dei cambiamenti medi spesso valuta l’impatto del trattamento sulla qualità di vita dei pazienti durante l’iniziale periodo di terapia, ciò ha l’obiettivo di rassicurare i pazienti dell’assenza di peggioramenti significativi correlati alla tossicità del trattamento.

D’altronde è altrettanto importante descrivere se il trattamento sperimentale è più efficace del controllo nel ritardare il tempo al deterioramento della qualità di vita globale o di un specifico sintomo.
Il tempo al deterioramento della qualità di vita è presentato graficamente come una curva di sopravvivenza in cui l’evento non è la morte o la progressione della malattia ma il peggioramento del punteggio di qualità di vita riportato nel questionario. Quando eventi correlati all’efficacia del trattamento (ad esempio la progressione di malattia) contribuiscono a definire il tempo al deterioramento della qualità di vita questo può introdurre un bias rilevante nell’analisi.
Un limite dell’analisi del tempo al deterioramento della qualità di vita è che in molti studi il questionario viene compilato solo durante il trattamento, e cioè non dopo la progressione della malattia o l’interruzione del trattamento. Di consequenza gli eventi tardivi che possono avvenire dopo la fine del trattamento spesso non sono catturati in questa analisi.

L’articolo del Prof. Massimo Di Maio è un passo importante verso un’aumentata capacità dei medici e dei pazienti di leggere ed interpretare i risultati dei PROs e dei questionari della qualità di vita utilizzati negli studi clinici in oncologia. Tale lavoro dovrebbe essere messo a disposizione di tutti gli operatori sanitari, degli specializzandi in oncologia e degli studenti di medicina per stimolare una valutazione più completa e critica del vero valore dei trattamenti antineoplastici approvati dagli enti regolatori. Ricordo a tutti che la qualità di vita del paziente neoplastico è uno dei due endpoint di efficacia del trattamento antitumorale insieme alla sopravvivenza globale.

Infine ringrazio il Prof. Massimo di Maio che mi dato la possibilità di riportare parti consistenti del suo importante articolo su “come leggere e interpretare i risultati della qualità di vita degli studi clinici in oncologia” e di metterlo in evidenza nel sito web dell’associazione NICSO, un’affiliata del MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer), che ha da statuto il compito di diffondere il messaggio dell’importanza delle terapie di supporto per migliorare la qualità di vita dei nostri pazienti.