Come leggo un articolo relativo ad uno studio clinico oncologico? Una guida per medici impegnati

Questo è il titolo di un importante articolo pubblicato da Bishal Gyawali nell’aprile 2026 sul Journal of Clinical Oncology Oncology Practice, che sarà oggetto della nostra valutazione nel mese di ottobre sul sito web del NICSO (1).

Gyawali inizia subito mettendo i puntini sulle i affermando che “leggere un articolo di uno studio clinico eseguito in oncologia richiede competenze e formazioni specifiche. Purtroppo queste competenze spesso non vengono insegnate durante il corso di laurea e di specializzazione”. E questo già dovrebbe far sobbalzare tutti i professori universitari dedicati ad un insegnamento che è spesso non centrato sui bisogni dei futuri medici e, quindi, poco utile alla pratica clinica dei giovani medici. Del resto è probabile che insegnare come si legge un articolo scientifico non sia parte del loro bagaglio culturale. E continua affermando che nell’articolo pubblicato “discuterà il suo approccio alla valutazione critica di uno studio oncologico”; infatti lo ha volutamente intitolato “come leggo un articolo di uno studio clinico” anziché “come leggere un articolo di uno studio clinico” perché crede, e noi lo condividiamo, che non esista un unico approccio corretto. Tuttavia ritiene che i “punti discussi nell’articolo debbano essere sempre presi in considerazione nell’interpretazione dei risultati, sia durante la lettura di una pubblicazione di uno studio clinico, sia durante l’ascolto di presentazioni di studi clinici a congressi” e rimanda il lettore, “per una trattazione più completa di molti di questi punti, alla checklist di Common-Sense Oncology e alle linee guida ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale” (2, 3).

Gyawali poi divide l’articolo in 3 parti: – prima di leggere l’intero articolo, – mentre leggo l’articolo, e – dopo letto l’articolo.

1. Prima di leggere l’intero articolo viene spontaneo leggere l’abstract. Gyawaly sostiene giustamente che “non baserà mai una decisione clinica sulla lettura del solo abstract” e aggiunge che leggerà l’abstract solo in due occasioni: 1) per valutare se è interessato a leggere l’intero articolo; 2) dopo aver letto l’intero articolo, ed essersi fatto un’opinione positiva sul trattamento, per ricordare i punti chiave (ad esempio percentuali di sopravvivenza di un dato trattamento rispetto ad un altro, tossicità, etc.) da condividere con il paziente”.

2. “Una volte letto l’abstract, esamina rapidamente il conflitto di interessi e chi sono lo sponsor e il finanziatore della sperimentazione; poi anche se sembrerà strano, verifica anche chi ha scritto l’articolo dello studio clinico: normalmente si presume che gli autori elencati nell’articolo abbiano scritto il manoscritto, ma recentemente la maggior parte degli articoli degli studi clinici oncologici sponsorizzati dall’industria sono scritti da scrittori medici professionisti pagati dall’industria stessa (4). Conoscere questi dettagli aiuta a inquadrare meglio il contesto degli articoli degli studi clinici: gli studi finanziati dall’industria e scritti da scrittori professionisti sono a maggior rischio di manipolazione e pregiudizi. Al contrario si fida maggiormente degli studi sponsorizzati dal mondo accademico e scritti dagli autori”.

3. Introduzione (con alcune nostre informazioni utili per capire meglio il contenuto).
– L’introduzione ci informa perché gli autori hanno fatto questa ricerca;
– L’introduzione descrive la terapia standard in quella determinata patologia o quella più in uso nella pratica clinica;
– Descrive il nuovo trattamento ed i motivi per cui ci si attende risultati migliori in termini di efficacia e/o tollerabilità;
– Definisce con chiarezza l’obiettivo dello studio.- Leggendo l’introduzione si capisce se:
– Lo studio risponde ad un quesito clinico importante (cioè, quale è la rilevanza dello studio)?
– Lo studio è originale?
– Lo studio aggiunge qualcosa alle conoscenze già disponibili?
Rispondere SI a questi tre quesiti è necessario per giustificare la ricerca il cui articolo è stato letto.

Alla fine dell’introduzione si descrive il tipo di studio che verrà eseguito e si specifica se è stato pianificato uno studio di fase I, o II, o III o IV.
– Lo studio di fase I ha lo scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del medicinale e di valutare la modalità di azione e distribuzione del farmaco nell’organismo. Prevede una fase denominata “dose escalation” durante la quale sono testate dosi crescenti del farmaco, fino a trovare la dose massima non tossica, e una fase di “espansione” durante la quale tale dose massima non tossica viene testata su un numero sempre più ampio di pazienti.
– Lo studio di fase II valuta l’attività terapeutica di un nuovo trattamento, cioè la sua capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati. Questa fase serve inoltre a comprendere quale sarà la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive.
– Lo studio di fase III serve a determinare quanto è efficace il farmaco, se ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio e quale è il rapporto rischio/beneficio.
– Lo studio di fase IV (postmarketing) valuta l’efficacia nella pratica clinica e la tollerabilità a breve, medio e lungo termine.

Gli indici di attività di un farmaco sono rappresentati dagli effetti del trattamento sul cancro misurati con numerosi endpoint: dalla risposta completa o parziale del tumore, dalla durata della risposta, dal tempo alla progressione, dalla sopravvivenza libera da progressione, dalla risposta completa patologica, dalla sopravvivenza libera da malattia invasiva e dalla sopravvivenza libera da malattia.

Gli indici di efficacia di un farmaco sono rappresentati dagli effetti del trattamento sul paziente e cioè dall’impatto del trattamento sulla sopravvivenza globale e sulla qualità di vita.

Gyawali afferma “di leggere rapidamente la sezione introduzione dell’articolo per scoprire cosa si propone di testare la sperimentazione e perché. Se lo studio è uno studio di fase III randomizzato controllato, va a verificare se c’è stata precedentemente una fase II che giustifichi questa fase III, e se c’è, se la fase II è stata di successo. Infatti è stato dimostrato che molte fasi III risultate negative sono state condotte senza una precedente fase II o anche dopo una fase II con risultati negativi (5). Se uno studio clinico randomizzato e controllato di fase III viene condotto nonostante una fase II negativa, Gyawali è scettico riguardo a qualsiasi risultato statisticamente positivo ottenuto”.

Pazienti e Metodi (e risultati) (con altre nostre informazioni utili per capire meglio il contenuto).
In questa sezione si descrive come gli autori hanno fatto questa ricerca e come verranno analizzati i risultati, a partire dai pazienti, il tipo ed il disegno dello studio, la valutazione clinica e l’analisi statistica (includendo il calcolo del campione).

Esistono vari disegni dello studio (prospettico, randomizzato, in parallelo, crossover, fattoriale, cieco o non, di superiorità o non inferiorità) ed esso è fondamentale per l’interpretazione dei risultati.

Due disegni sono frequentemente utilizzati in oncologia per valutare l’efficacia/tossicità delle terapie antitumorali e delle terapie di supporto:
– studio in parallelo (tra soggetti): i pazienti sono randomizzati a ricevere o il farmaco sperimentale o il farmaco standard durante uno o più cicli di terapia ed i due gruppi sono poi confrontati tra loro;
– studio crossover (nello stesso soggetto): ogni paziente riceve ambedue i farmaci passando dall’uno all’altro in un ordine predeterminato.
Il principale vantaggio dello studio in parallelo è la possibilità di valutare la persistenza dell’effetto terapeutico in cicli successivi di terapia; lo svantaggio è la necessità di un più ampio numero di pazienti richiesti per mostrare differenze tra i due trattamenti a confronto.
Per quanto riguarda lo studio crossover, gli svantaggi sono la necessità di mantenere invariate le condizioni ambientali tra i due trattamenti (altrimenti la dimensione del campione può essere maggiore che con uno studio in parallelo: la variabilità entro lo stesso paziente può essere non inferiore a quella tra pazienti differenti); inoltre ci sono problemi di effetti di ordine (in rapporto all’ordine in cui i due trattamenti sono somministrati) e problemi di effetti di trascinamento (in rapporto all’influenza del trattamento precedente su quello successivo). Ci sono, infine, anche preoccupazioni di ordine clinico ed etico circa la possibilità di cambiare un trattamento che è stato di successo nel primo periodo. Pertanto, a causa di questi importanti svantaggi, molti esperti suggeriscono di utilizzare per lo studio dei farmaci antitumorali e anche delle terapie di supporto solo un disegno in parallelo. È stato calcolato che circa un quarto degli studi clinici randomizzati (22%) usa un disegno crossover; molti di questi studi sono per terapie di supporto e palliative. Un disegno crossover, però, è usato oggi frequentemente in oncologia anche per stabilire l’efficacia dei nuovi farmaci antitumorali, spesso perché i ricercatori credono che l’adesione dei pazienti allo studio sarebbe più difficile senza la promessa del crossover e perché hanno la sensazione di fare la cosa giusta offrendo a tutti i pazienti arruolati la terapia sperimentale. Questo è fortemente discutibile da un punto di vista etico, in quanto non ci sono studi che confermano che l’arruolamento agli studi crossover sia più rapido e soprattutto perché il crossover impedisce di rispondere alla domanda principale di uno studio, e cioè se il nuovo farmaco impatta sulla sopravvivenza globale dei pazienti. Quando uno studio non può rispondere alla domanda più importante (il trattamento aumenta la sopravvivenza?) diventa un trial non etico. Usare un disegno crossover nei trials clinici oncologici può rendere lo studio “meno etico” (e non “più etico” come l’industria farmaceutica talora vuol far credere).

Esiste, inoltre, il disegno fattoriale che assegna i pazienti a più di un trattamento-gruppo di controllo, permettendo a due o più trattamenti di essere valutati simultaneamente. Quello più semplice è il disegno fattoriale 2 x 2 dove i partecipanti sono allocati a random ad una di quattro possibili combinazioni di due trattamenti (ad esempio, A e B). Questo permette al modello statistico di concludere sull’efficacia di solo A, solo B, sia A che B, né A né B. Uno studio che valuta endpoint soggettivi (nausea, fatigue, dolore) dovrebbe essere pianificato come uno studio doppio-cieco.

Gyawali avverte che “i metodi sono probabilmente la parte più importante e la sezione spesso saltata dei manoscritti. D’altronde, comprendere i metodi non deve incutere paura; possiamo facilmente imparare i principi di base dei metodi che ci aiuteranno a comprendere meglio le sfumature della progettazione degli studi. Certamente, se riusciamo a capire la biologia del cancro e gli algoritmi di trattamento, possiamo capire anche i metodi. Il punto non è essere esperti in biostatistica, ma avere competenze sufficienti per comprendere le sfumature”.

Il nostro parere è che ogni ricercatore dovrebbe avere qualche conoscenza dei metodi e dell’analisi statistica per scegliere il migliore disegno per lo studio e per interpretare bene i risultati. La popolazione studiata dovrebbe essere analizzata in base all’intention to treat (tutti i pazienti che hanno usato il trattamento almeno una volta o per un periodo di tempo e poi sono usciti dallo studio) e per protocol (solo pazienti che hanno completato lo studio).

Gyawaly quindi, nella sezione pazienti e metodi (più risultati combinati), ha esaminato i seguenti elementi:

4. I criteri di eleggibilità e di esclusione dallo studio aiutano il lettore ad interpretare lo studio. Ad esempio, se uno studio randomizzato controllato pone la presenza di metastasi cerebrali tra i criteri di esclusione, è ovvio che i risultati ottenuti non possono essere estesi nella pratica clinica ai pazienti con metastasi cerebrali. La prima domanda che Gyawali si pone è la seguente: i criteri di elegibilità e l’effettivo numero di pazienti arruolati sono rappresentativi dei pazienti che vedo abitualmente nella pratica clinica? “Questo affronta il problema della generalizzabilità dei risultati dello studio. Alcuni studi hanno criteri di eligibilità così stretti che solo una piccola percentuale di pazienti altamente selezionati sono elegibili. L’esempio di Gyawali è che “se uno dei criteri di inclusione, in uno studio in pazienti con cancro del fegato avanzato, è una buona funzionalità epatica, questo escluderà molti dei pazienti che vede nella pratica clinica. Anche quando i criteri non sono stretti, si dovrebbe vedere la distribuzione di pazienti che sono stati arruolati. I medici potrebbero essere soggetti a distorsioni nella selezione dei partecipanti e potrebbero scegliere per gli studi clinici solo pazienti in ottime condizioni fisiche. L’arruolamento negli studi clinici di pazienti altamente selezionati ed in perfette condizioni cliniche è il motivo per cui i risultati degli studi clinici risultano notevolmente attenuati quando lo stesso farmaco viene utilizzato nella pratica clinica reale. Questo è riferito al divario tra efficacia ed efficienza (6). Il messaggio da portare a casa è che se vediamo che un certo farmaco nello studio clinico migliora la sopravvivenza mediana di 3 mesi, il vantaggio in sopravvivenza nel mondo reale è più facile che sia inferiore a questo”.

5. Altra domanda di Gyawali: Cos’è il braccio di controllo? “Questa è la domanda più importante quando si legge uno studio clinico randomizzato, che ci dice di quanto un farmaco sperimentale può essere migliore (o peggiore) rispetto al trattamento di controllo. Purtroppo, se il braccio di controllo non è il trattamento standard, i risultati possono essere ingannevoli. Recentemente parecchi studi clinici randomizzati hanno utilizzato un braccio di controllo già dimostrato essere inferiore e non essere il trattamento standard (7). In questo caso la domanda da porsi è: il trattamento che utilizzo nella pratica clinica è quello che offro come braccio di controllo dello studio? Se la risposta è no, lo studio usa un braccio di controllo inferiore e quindi i risultati vanno presi con le pinze”.

E Gyawali prosegue “Usare il placebo come braccio di controllo non automaticamente rende il braccio di controllo inappropriato. Un braccio di controllo con placebo è appropriato quando lo standard di cura è il non trattamento, come ad esempio uno studio di ultima linea di terapia, o nel setting adiuvante o di mantenimento. Inoltre, per tutti gli studi che valutano le terapie di combinazione che testano i farmaci A + B versus A da solo, il gruppo di controllo dovrebbe essere in realtà A + placebo”.

6. Era permesso il crossover? I pazienti ricevono una terapia appropriata dopo il protocollo?
“Il problema del braccio di controllo appropriato si estende anche oltre lo studio, perché la sopravvivenza può essere confusa se i pazienti nel braccio di controllo non ricevono un trattamento appropriato quando recidivano o vanno in progressione. In molti casi il miglior trattamento è il trattamento sperimentale dello studio. In queste situazioni, il crossover dovrebbe essere mandatorio, cioè alla progressione i pazienti dovranno ricevere il trattamento sperimentale (vedi gli svantaggi degli studi crossover sopra descritti). In altre situazioni dovrebbe essere verificato il trattamento che effettuano i pazienti dopo la progressione (8). Ad esempio, nel trial MONALEESA-7 almeno il 30% dei pazienti del braccio di controllo non hanno ricevuto nessun trattamento dopo la progressione ad una prima linea di terapia mentre, nella pratica clinica i pazienti ricevono multiple linee di trattamento.

7. Altre domande di Gyawali: Quale è l’endpoint primario? Se non è la sopravvivenza globale o la qualità di vita, è un surrogato valido?
L’endpoint primario dello studio è quello più importante ed è utilizzato anche per il calcolo del campione. Gli endpoint secondari possono essere numerosi.“

La sopravvivenza globale e la qualità di vita sono i veri benefici clinici per il paziente in termini di miglioramento della qualità di vita e di aumento della durata della sopravvivenza. Oggi molto spesso gli endpoint utilizzati per portare al commercio un nuovo farmaco antitumorale sono la sopravvivenza libera da progressione e la percentuale di risposte ottenute con il trattamento, che vengono chiamati endpoint surrogati (9, 10). Purtroppo parecchi di questi non sono stati validati o non sono stati provati essere correlati alla sopravvivenza globale o alla qualità di vita”.

8. Come è stato calcolata la dimensione del campione? È uno studio eccessivamente potente? Se il sample size è troppo piccolo, c’è un rischio considerevole che lo studio non sia sufficientemente potente per evidenziare differenze tra i gruppi, se una vera differenza esiste.

D’altra parte, un eccesso di pazienti potrebbe essere non necessariamente esposto al farmaco sperimentale per ottenere conclusioni statisticamente significative. Ambedue le situazioni sono non etiche.

“Le dimensioni del campione sono inversamente correlate con le dimensioni dell’effetto (la differenza minima nei risultati dell’endpoint primario che lo studio mira a rilevare). Molti studi sono stati disegnati fin dall’inizio per evidenziare anche minuscole differenze statisticamente significative (più dei due terzi degli studi randomizzati) ma non clinicamente rilevanti (11). Talora lo studio arruola più pazienti rispetto alla dimensione calcolata del campione. Tale fenomeno è chiamato overpowering trial. In tal caso anche differenze minime (3 giorni in più di sopravvivenza globale) possono diventare statisticamente significative (12)”.

9. Efficacia
“Queste sono le sezioni più lette degli articoli scientifici. Gli endpoint temporali come la sopravvivenza globale o la sopravvivenza libera da progressione sono espressi come tempi mediani e Hazard Ratio (HR). I tempi mediani sono facili da comprendere, ma gli HR possono essere talvolta fraintesi; un HR è meglio compreso come un rischio istantaneo. Classicamente è riportato insieme a intervalli di confidenza (CI). Consideriamo questi risultati per la sopravvivenza globale in uno studio che confronta il farmaco A versus il farmaco B, l’HR è 0.75 (95% CI, 0,65 a 0,85) (13). Il modo più semplice per comprenderlo potrebbe essere che il farmaco A riduce il rischio (istantaneo non cumulativo) (1-HR) di morte del 25% rispetto al farmaco B, e l’affermazione che il vero HR è qualcosa tra 0.65 e 0.85 è corretta nel 95% di studi ripetuti simili a questo. In altre parole, i dati sono compatibili con un HR tra 0,65 e 0,85. Così si potrebbe all’incirca comprendere questo come il miglior scenario: il farmaco A riduce il rischio di morte del 35% e, nel peggiore scenario, riduce il rischio di morte del 15%. Così anche senza un valore di P si può definire come significativo un risultato basato sui valori dell’intervallo di confidenza. Consideriamo ora che lo stesso risultato mostra un HR di 0,75 (95% CI, tra 0.60 e 1.20). Ora i risultati non sono significativi perché c’è incertezza nel beneficio sebbene l’HR sia lo stesso. Questo perché ora, nel peggiore degli scenari, il rischio di morte aumenta del 20%. Queste sfumature di HR e CI sono importanti per comprendere il disegno di studi di non inferiorità o di equivalenza (14).

Insieme a questi risultati, si dovrebbe guardare il grafico della sopravvivenza che ci dice quali sono le probabilità di sopravvivenza a differenti punti temporali e fornire intuizioni se molte morti avvengono precocemente (forte calo iniziale delle curve) o se ci sono possibili frazioni di cure a lungo termine con il fenomeno della coda della curva. I cross tra le curve di sopravvivenza sono osservati occasionalmente con immunoterapia ed in questi casi utilizzare la mediana di sopravvivenza potrebbe essere fuorviante”.

“Un’altra cosa da considerare nei grafici delle curve di Kaplan-Meier (KM) è il numero di pazienti a rischio ed il numero di pazienti censurati che sono forniti sotto il grafico. Questo dà un’idea di come molti pazienti siano ancora nello studio e come molti abbiano abbandonato lo studio in differenti punti temporali. Si dovrebbe essere cauti nell’evidenziare dati di sopravvivenza in punti temporali arbitrari a cui non si dovrebbe dare alcuna importanza. Inoltre, anche se potrebbe sembrare che ci sia una coda nella curva, in quel momento potrebbero esserci solo pochi pazienti coinvolti nella sperimentazione. Così uno dovrebbe guardare al numero di pazienti sotto il grafico di KM. L’informazione censurata si ha quando i pazienti sono usciti dallo studio per ragioni non random come per la tossicità e per la mancanza di efficacia. Questo potrebbe influenzare i risultati e mostrare un beneficio fittizio laddove non esiste (15). Se disponibili, le ragioni per censurare dovrebbero essere esaminate strettamente”.

10.Valore di P
“Il valore di P indica significatività statistica ma non importanza clinica. 1) i risultati di uno studio potrebbero avere un valore di P estremamente piccolo, ma potrebbe essere clinicamente irrilevante; 2) confrontare due differenti valori di P è sciocco e non serve a nulla. Un trattamento A che mostra un valore di P di 0,00006 in uno studio, non è né migliore né peggiore del trattamento B che mostra un valore di P di 0,04 in un altro studio”.

11. Qualità di Vita
“Poiché la qualità di vita è un importante risultato clinico, si dovrebbero leggere accuratamente questi risultati, facendo attenzione ad alcuni importanti fattori, ad esempio, quale strumento è stato usato per misurare la qualità di vita, se lo strumento era stato validato, quale era l’ipotesi primaria (l’obiettivo era migliorare la qualità di vita, o mantenere la qualità di vita al basale?), quali domini erano considerati importanti a priori, quale è stato l’impatto sulla qualità di vita globale (il farmaco potrebbe migliorare il respiro, ma determinare una grave diarrea, annullando l’effetto positivo sulla qualità di vita) e cosa era considerato come la soglia per un miglioramento significativo della qualità di vita (16)”.

12. Segnalazione di tossicità
Gyawali guarda “accuratamente l’incidenza e il tipo di gravi, seri e fatali eventi avversi, così come non gravi ma sgradevoli e cronici eventi avversi come una diarrea prolungata e una neuropatia. Alcuni farmaci hanno eventi avversi di interesse unico come una malattia interstiziale polmonare dovuta a trastuzumab deruxtecan o immunotossicità con immunoterapie. Non ci si affida mai a termini soggettivi e minimizzanti usati per descrivere la tossicità, come tollerabile, accettabile e gestibile, perché possono essere molto fuorvianti e mascherare danni gravi (17)”.

13. Discussione
E Gyawali prosegue “Usualmente non leggo la discussione (se non per acquisire pregiudizi e manipolazioni della ricerca o fornire esempi quando insegno ai tirocinanti i pregiudizi e le manipolazioni) perché interpreto i risultati dello studio da solo e non mi affido all’interpretazione dei risultati degli autori. Inoltre leggo la sezione limitazioni in dettaglio perché voglio essere consapevole di tutte le possibili limitazioni nell’applicare i risultati alla mia pratica”.

14. Editoriale
“Gli studi che cambiano la pratica clinica sono usualmente pubblicati con un editoriale scritto da rinomati esperti del campo. Faccio particolare attenzione agli editoriali scritti da esperti senza conflitti di interesse finanziari. Per editoriali scritti da esperti con conflitti di interesse finanziari, abbiamo dimostrato che essi più facilmente presentano i risultati delle sperimentazioni in modo più favorevole nei loro editoriali”.

I nostri consigli sono di leggere solo la sezione metodi e risultati di un articolo scientifico bypassando la sezione discussione e conclusioni. Il suggerimento è di non prendere nulla per buono, ma fare sempre una valutazione critica, che, anche se si trova sempre meno frequentemente negli editoriali di commento, può essere determinante per capire meglio i risultati dei lavori pubblicati e quanto questi studi apporteranno benefici ai nostri pazienti.

1. Gyawali B. How I read a clinical trial report? A primer for busy clinicans. JCO Oncol Pract 2026; 22: 909-912.
2. Gyawali B, Eisenhauer EA, van der Graaf W, et al. Common sense oncology principles for the design, analysis, and reporting of phase 3 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2025; 26: e80-e89.
3. Cherny NI, Oosting SF, Dafni U, et al. ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 2.0 (ESMO-MCBS v 2.0). Ann Oncol 2025; 36: 866-908.
4. Kouzy R, Abi Jaoude J, Mainwaring W, et al. Professional medical writer assistance in oncology clinical trials. Oncologist 2020; 25: e1812-e1815.
5. Addeo A, Weiss GJ, Gyawaly B. Association of industry and academic sponsorship with negative phase III oncology trials and reported outcomes on participant survival: A pooled analysis. JAMA Netw Open 2019; 2: e193684.
6. Templeton AJ, Booth CM, Tannock IF. Informing patients about expected outcomes: The efficacy/effectiveness gap. J Clin Oncol 2020; 38: 1651-1654.
7. Van Wambeke S, Vera-Badillo FE, Gyawali B. Controlling the control arm in metastatic castration-resistant prostate cancer trials: Best standard of care or the minimum standard of care? J Clin Oncol 2022; 40: 1518-1521.
8. Gyawali B. Problematic crossovers in cancer drug trials. Nat Rev Clin Oncol 2023; 20: 815-816.
9. Del Paggio JC, Berry JS Hopman WM, et al. Evolution of the randomized clinical trial in the era of precision oncology. JAMA Oncol 2021; 7: 728-734.
10. Mittal A, Kim MS, Dunn S, et al. Frequenly asked questions on surrogate endpoints in oncology – opportunities, pitfalls, and the way forward. EClinicalMedicine 2024; 76: 102824.
11. Del Paggio JC, Azariah B, Sullivan R, et al. Do contemporary randomized controlled trials meet ESMO threshold for meaningful clinical benefit? Ann Oncol 2017; 28: 157-162.
12. Gyawali B, Kesselheim AS. FDA approval standards for anticancer agents-Lessons from two recent approvals in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 2021; 18: 397-398.
13. Sherry AD, Msaouel P, McCaw ZR, et al. Prevalence and implications of significance testing for baseline covariate imbalance in randomised cancer clinical trials: The Table 1 Fallacy. Eur J Cancer 2023; 194: 113357.
14. Mauri L, D’Agostino RB. Challenges in the design and interpretation of noninferiority trials. N Engl J Med 2017; 377: 1357-1367.
15. Tannock IF, Pond GR, Booth CM. Biased evaluation in cancer drug trials – How use of progression free survival as the primary end point can mislead. JAMA Oncol 2022; 8: 679-680.
16. Oosting SF, Barriuso J, Bottomley A, et al. Methodological and reporting standards for quality-of-life data eligible for European Society for Medical Oncology – Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) credit. Ann Oncol 2023; 34: 431-439.
17. Gyawali B, Shimokata T, Honda K, et al. Reporting harms more transparently in trials of cancer drugs. BMJ 2018; 363: k4383.