Selezione e commenti di articoli dalla letteratura sulle terapie di supporto

E’ con piacere che in questo mese inizio a presentare una selezione di articoli sulle terapie di supporto e palliative nel sito web del NICSO. Inizio da due articoli sulla prevenzione della nausea e del vomito da chemioterapia.

Il primo è uno studio indiano di fase III sull’uso dell’olanzapina come profilassi dell’emesi indotta da chemioterapia moderatamente emetogena (1).
Le linee guida del MASCC e dell’ESMO sono state recentemente aggiornate (2). La chemioterapia moderatamente emetogena ha un rischio di nausea e vomito che varia dal 30% al 90% dei pazienti trattati in assenza di profilassi antiemetica. Il carboplatino, il farmaco più emetogeno di questo gruppo, richiede una profilassi con una tripletta di antiemetici quali un 5-HT3 antagonista, il desametasone e un NK1 antagonista.
Per quanto riguarda l’emesi indotta da irinotecan la terapia profilattica è rappresentata da un 5-HT3 antagonista e desametasone, mentre per la profilassi dell’emesi da oxaliplatino le linee guida attuali consigliano una tripletta nelle donne giovani (< 50 anni), mentre le donne di età > 50 anni richiedono solo un 5-HT3 antagonista e desametasone.
Prima di addentrarci nella discussione dello studio pubblicato su JAMA Network Open 2024 è necessario valutare le raccomandazioni per l’oxaliplatino che nelle precedenti linee guida del MASCC ESMO richiedevano solo un 5-HT3 antagonista e desametasone. Infatti all’epoca erano stati pubblicati solo due studi che avevano valutato l’aggiunta di un NK1 antagonista al 5-HT3 antagonista e al desametasone. Questi studi davano risultati contrastanti: uno con il casopitant con risultati negativi ed uno con l’aprepitant, lo studio SENRI, con risultati positivi. Un’analisi per sottogruppi post hoc di quest’ultimo studio evidenziava che i benefici dell’aprepitant si ottenevano soprattutto nelle donne. L’indicazione ad utilizzare l’aprepitant in donne di età inferiore a 50 anni deriva dai risultati di uno studio cinese (3). Questo è uno studio randomizzato doppio cieco, placebo controllato, eseguito in donne di età inferiore a 50 anni, con carcinoma gastrointestinale sottoposte a chemioterapia con FOLFOX o FOLFIRI che ha valutato l’aggiunta dell’aprepitant al 5-HT3 antagonista e desametasone versus 5-HT3 antagonista e desametasone. L’endpoint primario dello studio era la risposta completa: non vomito nè terapia di salvataggio. In 243 pazienti la risposta completa dopo la chemioterapia era significativamente superiore con l’aggiunta dell’aprepitant nei giorni 1-5 (87% versus 66,7%) nel giorno 1 (emesi acuta, 92,7% versus 75,8%) e nei giorni 2-5 (emesi ritardata, 88,6% versus 70%). Non vi erano differenze in tossicità tra i due regimi antiemetici.
Purtroppo questo studio ha due limiti fondamentali: 1. Mette insieme regimi chemioterapici a base di oxaliplatino e di irinotecan, che nonostante la stratificazione, utile per pareggiare il trattamento antiemetico tra i due regimi di FOLFOX e FOLFIRI, ha differente tossicità emetogena (l’irinotecan da più vomito dell’oxaliplatino) e porta a risultati diversi: statisticamente superiori con aprepitant nelle pazienti trattate con oxaliplatino (89,8% versus 66,3%) e non statisticamente significativi nelle pazienti trattate con irinotecan. Nelle 50 pazienti trattate con irinotecan le risposte complete nei giorni 1-5 erano 76% versus 68%, rispettivamente con e senza aprepitant.
IL secondo limite è che lo studio ha arruolato 166 pazienti pretrattate con chemioterapia e 77 non pretrattate (vedi Tabella 1 dell’articolo). Le pazienti pretrattate sono oltre il 68% delle pazienti arruolate. Di queste pazienti non è noto se e quante avevano presentato nausea e vomito nei cicli precedenti di chemioterapia, l’intensità del fenomeno e se questi effetti indesiderati erano ben bilanciate nei due bracci dello studio. Ciò ovviamente potrebbe aver interferito con i risultati dello studio. Va aggiunto che l’analisi unifattoriale fra chemioterapia effettuata in precedenza e pazienti non precedentemente trattate non evidenzia differenze statisticamente significative in termini di risposte complete (74.0% versus 78,3%). Interessante è altresì vedere che né l’editore né i referees si sono accorti che nella eTabella3, riportata online come supplemento, le pazienti che avevano fatto chemioterapia in precedenza erano 77 (31,6%) e non 166. Dove sarà l’errore? A mio modo di vedere questi due limiti non permettono di essere certi che l’età sotto 50 anni sia un criterio di scelta per aggiungere l’aprepitant.
Alla luce di queste considerazioni vado a discutere l’articolo che prevede l’aggiunta o meno dell’olanzapina alla tripletta di farmaci antiemetici (5-HT3 antagonista, desametasone e NK1 antagonista) in pazienti sottoposti a chemioterapia a base di carboplatino, oxaliplatino e irinotecan, trattamenti che come sopra riportato possono non richiedere sempre una tripletta di farmaci che è il trattamento di scelta solo per il carboplatino.
Lo studio è uno studio di fase III, non cieco, che valuta l’aggiunta di 10 mg, alla sera al momento di coricarsi, di olanzapina per 3 giorni consecutivi a partire dal giorno dell’inizio della chemioterapia. L’endpoint primario è la risposta completa definita in questo studio come assenza di vomito, nausea non significativa (< 5 mm in una scala da 0 a 100) e non trattamento di salvataggio. Ricevevano chemioterapia a base di oxaliplatino il 61% dei pazienti, a base di irinotecan il’10% e a base di carboplatino il 29%. Il 64% della popolazione erano maschi. In 544 pazienti la risposta completa nei giorni 1-5 era significativamente superiore in chi aveva fatto olanzapina (91% versus 82%). Il controllo della nausea era significativamente superiore con olanzapina (96% versus 87%). La risposta completa con olanzapina era più frequente con oxaliplatino e carboplatino che con irinotecan. Nei giorni 1-5 il trattamento di salvataggio era utilizzato più dai pazienti che non avevano ricevuto olanzapina (11% versus 4%). La sedazione di grado 1 era riferita dal 10% dei pazienti trattati con olanzapina.
I limiti dello studio sono rilevanti: 1. Se la valutazione della nausea, un sintomo soggettivo, è determinante per cogliere l’efficacia del trattamento, è necessario fare uno studio doppio cieco controllato dove anche il paziente non era a conoscenza del trattamento ricevuto; 2. Se vogliamo sapere l’impatto dell’olanzapina sull’emesi indotta da differenti regimi chemioterapici lo studio doveva essere frazionato in 3 studi diversi perchè come detto sopra l’uso dell’NK1 antagonista non è richiesto con certezza se non nei pazienti sottoposti a carboplatino. E come visto le risposte complete con olanzapina sono meno nei pazienti trattati con irinotecan; 3. Avendo utilizzato olanzapina 10 mg al momento di andare a letto gli autori riferiscono un’incidenza di sedazione solo di grado 1 nel 10% dei pazienti. Questo risultato contrasta nettamente con i dati di precedenti studi in cui la olanzapina dava una maggiore sedazione non solo come frequenza ma anche come intensità (vedi dopo il commento allo studio di Bajpaj). Queste limitazioni pongono forti dubbi sulla necessità di utilizzare olanzapina in tutti i pazienti sottoposti a terapia a base di oxaliplatino, carboplatino e irinotecan.

Il secondo studio da commentare (4) è uno studio randomizzato controllato, in aperto (i pazienti erano a conoscenza del trattamento antiemetico a cui erano sottoposti, mentre gli investigatori valutavano l’outcome in cieco), di non inferiorità eseguito in un unico centro oncologico in India in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena. La maggior parte della popolazione arruolata era affetta da carcinoma della mammella (91%) e riceveva una chemioterapia a base di antracicline (92%) mentre una piccola parte riceveva una chemioterapia a base di cisplatino (8%). Tutti i pazienti effettuavano come profilassi una tripletta di farmaci antiemetici (un 5-HT3 antagonista, desametasone e un NK1 antagonista) e a random anche 10 mg o 2,5 mg di olanzapina per 4 giorni consecutivi al momento di coricarsi. L’endpoint primario era il completo controllo dell’emesi definito come l’assenza di vomito, di un trattamento di salvataggio e di nausea o nausea lieve nei giorni 1-5 dopo la chemioterapia. L’endpoint di tollerabilità era la sonnolenza giornaliera definita in base a quanto riferito dal paziente come assente = 0, lieve = 1, moderata = 2 e alta = 3).
Sono stati randomizzati 275 pazienti le cui caratteristiche erano ben bilanciate tra i due trattamenti antiemetici. Un completo controllo dell’emesi era ottenuto nei giorni 1-5 dal 45% dei pazienti sottoposti a 2,5 mg di olanzapina e dal 44% di quelli che erano sottoposti a 10 mg. Nel giorno 1 il completo controllo era rispettivamente 50% e 49% e nei giorni 2-5 era 51% e 59%, tutte differenze non statisticamente significative. L’olanzapina 2,5 mg die nei giorni 1-5 determinava una significativa riduzione della sonnolenza rispetto ai 10 mg die. In particolare sedazione di ogni grado era riferita nel 65% e 90% dei pazienti e sedazione di grado severo nel giorno 1 nel 5% e 40% dei pazienti che ricevevano rispettivamente 2,5 mg e 10 mg di olanzapina. Gli autori concludono che olanzapina 2,5 mg ha gli stessi risultati in termini di prevenzione della nausea e del vomito di 10 mg die ma determina una significativa riduzione della sonnolenza e quindi dovrebbe essere la dose da utilizzare nella chemioterapia altamente emetogena.
I limiti dello studio sono soprattutto rappresentati dalla non cecità (non basta che chi valutava l’efficacia e la tossicità era in cieco perché purtroppo i pazienti sapevano la dose di olanzapina che assumevano) e che questo condiziona la valutazione della nausea che è un endpoint primario dello studio. E’ovvio che anche la sonnolenza può essere stata condizionata dalla somministrazione non in cieco della olanzapina. Comunque lo studio per la prima volta sottolinea che riducendo ulteriormente la dose dell’olanzapina si riduce l’intensità e la frequenza della sonnolenza mantenendone inalterata la efficacia. I dati finora conosciuti erano che l’olanzapina utilizzata a dosi di 5 mg die dava gli stessi risultati in termini di efficacia e tossicità della dose die di 10 mg di olanzapina. Tenendo anche presente la monocentricità dello studio ed il fatto che i pazienti sottoposti a cisplatino erano solo l’8% è altresì ovvio che uno studio doppio cieco dovrebbe confermare i risultati ottenuti anche e soprattutto nei pazienti sottoposti a chemioterapia a base di cisplatino.

BIBLIOGRAFIA

1. Ostwal V, Ramaswamy A, Mandavkar S, et al. Olanzapine as antiemetic prophylaxis in moderately emetogenic chemotherapy. A phase 3 randomized clinical trial. JAMA Network Open 2024; 7: e2426076.
2. Scotté F, Scwartzberg L, Iihara H, et al. 2023 updated MASCC/ESMO Consensus recommendations: Prevention of nausea and vomiting following moderately emetic risk antineoplastic agents. Support Care Cancer 2024; 32: 45.
3. Wang D-S, Hu M-T, Wang Z-Q, et al. Effect of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in women. A randomized clinical trial. JAMA Network Open 2021; 4: e215250.
4. Bajpai J, Kapu V, Rath S, et al. Low-dose versus standard-dose olanzapine with triple antiemetic therapy for prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with solid tumours: a single-centre, open-label, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2024; 25: 246-54.