Crioterapia per la prevenzione della neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia in pazienti con cancro della mammella

La neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (CIPN) è un effetto collaterale frequente specialmente con i taxani, i derivati del platino, gli alcaloidi della vinca e gli inibitori del proteasoma. L’incidenza di questo effetto collaterale delle chemioterapie neurotossiche è di circa il 30-40% dei pazienti e raggiunge il 73% in pazienti trattati con taxani. La CIPN cronica è tipicamente dose dipendente e cumulativa ed ha una distribuzione simmetrica e distale tipo “calze e guanti”. In genere i sintomi includono intorpidimento, parestesie, allodinia, dolori e meno frequentemente perdita delle funzioni motorie nelle estremità. Questo comporta un impatto importante sulla qualità di vita del paziente in termini anche di equilibrio, di problemi con l’andatura e, di conseguenza, un aumentato rischio di cadute. I fattori di rischio della CIPN sono il diabete, l’abuso di tabacco, l’età avanzata, pre-esistenti neuropatie, vasculiti e fattori genetici. L’evidenza che il rischio di CIPN è diverso in pazienti con simili caratteristiche demografiche e sottoposti allo stesso trattamento antitumorale ha fatto pensare che il rischio sia da attribuire a determinanti genomici e recentemente è stato documentato in una popolazione tedesca un cluster di polimorfismi riferiti a 9 GWAS che sembrano predire il rischio di CIPN (1, 2).

Se si confrontano le caratteristiche della CIPN indotte dal paclitaxel e dall’oxaliplatino si evince che il paclitaxel induce una CIPN più grave nelle estremità inferiori rispetto a quelle superiori a differenza dell’oxaliplatino che induce sintomi più severi nelle estremità superiori rispetto a quelle inferiori. Inoltre in pazienti sottoposti a paclitaxel, dopo l’interruzione della chemioterapia, vi è un graduale miglioramento in un periodo di 4-6 mesi nel 50% circa dei pazienti, anche se, nei casi di grave neuropatia, i sintomi possono persistere a lungo. Uno studio ha evidenziato sintomi importanti di neuropatia periferica dopo due anni dall’interruzione del farmaco nell’80% dei pazienti. Invece in pazienti sottoposti a derivati del platino la neuropatia periferica continua spesso a peggiorare per i primi 2-3 mesi dopo l’interruzione del trattamento, prima di iniziare a migliorare gradualmente (coasting phenomenon). Talora la neuropatia insorge con questi farmaci anche dopo l’interruzione della chemioterapia.

Purtroppo i farmaci non hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento della CIPN ad eccezione del controllo del dolore da neuropatia periferica che risente del trattamento con duloxetina. Per questo motivo si è cercato di identificare strategie preventive ma nessuna finora è stata autorizzata dagli enti regolatori e/o raccomandata da linee guida internazionali quali quelle dell’ASCO e dell’ESMO (3, 4).

Oggetto di questo articolo è la valutazione della crioterapia nella prevenzione della CIPN in pazienti con cancro della mammella sottoposte prevalentemente a taxani sia in adiuvante che per malattia metastatica.

Un’analisi esplorativa di uno studio, che ha valutato i fattori di rischio della neuropatia periferica indotta da docetaxel in pazienti con carcinoma della mammella, ha evidenziato che le pazienti che utilizzavano calze e guanti congelati mostravano una minore incidenza di neuropatia periferica di quelle che non li usavano (5). Di conseguenza sono stati pubblicati numerosi studi clinici che hanno valutato l’efficacia preventiva della crioterapia. Il meccanismo di azione della crioterapia è la vasocostrizione locale che è stato dimostrato nell’animale ridurre la neurotossicità dei chemioterapici sui nervi periferici.

Una revisione sistematica della letteratura sulla crioterapia per la prevenzione della neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia ha valutato 11 studi per un totale di 2356 pazienti sottoposti a chemioterapia a base di taxani (6). I risultati ottenuti con la crioterapia erano contrastanti. Ciò era attribuito dagli autori alle differenti modalità di somministrazione della crioterapia (più di frequente uso di calze e guanti congelati, ma anche uso di ghiaccio tritato in borse posizionate sulle mani e sui piedi, che sono tecniche che però non mantengono una temperatura stabile a differenza dei dispositivi di raffreddamento a flusso continuo in un circuito chiuso con una cuffia sulle estremità superiori ed inferiori) e al disegno degli studi con differenti endpoints, differenti misure soggettive della neuropatia periferica indotta da chemioterapia, differenti valutazioni della qualità di vita e soprattutto studi che includevano spesso pochi pazienti. In ogni caso la crioterapia era ben tollerata e non erano riportati effetti collaterali gravi.

Una metanalisi di studi in cui si utilizzava la crioterapia per prevenire l’incidenza della neuropatia periferica in pazienti affette prevalentemente da carcinoma della mammella e sottoposte a chemioterapia con taxani ha analizzato i risultati di 9 studi che avevano arruolato 2250 pazienti (7). Usando il punteggio dei CTCAE la crioterapia riduceva significativamente l’incidenza della neuropatia sensitiva e motoria di grado ≥ 2. Utilizzando invece il questionario PNQ (Patient Neuropathy Questionnaire) la crioterapia riduceva significativamente la neuropatia sensitiva ma non quella motoria. Questa discrepanza nei risultati inerenti la neuropatia motoria si potrebbe spiegare con il fatto che i pazienti rispondendo alle domande del questionario PNQ valutano più l’impatto dei sintomi della neuropatia motoria sulle attività della vita quotidiana mentre i medici valutano più con il CTCAE il livello di debolezza muscolare. Inoltre l’uso della crioterapia diminuiva l’incidenza della riduzione della dose dei taxani permettendo il completamento a dosi piene della chemioterapia e di conseguenza un possibile aumento della sopravvivenza dei pazienti.

I limiti di questa metanalisi sono lo scarso numero e la bassa qualità dei trials clinici esaminati, le differenze dei metodi di utilizzo della crioterapia anche se più di frequente si utilizzavano calze e guanti congelati (tra -20° e -10°) in ambedue le mani e i piedi iniziando 15 minuti prima della somministrazione del taxano e fino a 15 minuti dopo la fine dell’infusione per un totale di 90 minuti. Inoltre in alcuni studi vi è una scarsa compliance dei pazienti e l’efficacia dell’utilizzo di gel ghiacciato o guanti congelati potrebbe essere limitata a causa di gradienti di raffreddamento a gradini, raffreddamento non uniforme e impossibilità di aggiustare le temperature in caso di intolleranza. Questo problema potrebbe essere risolto dai dispositivi di raffreddamento a flusso continuo, come utilizzati per contrastare l’alopecia da chemioterapia, che sono stati dimostrati essere superiori al ghiaccio tritato per i traumi muscolo scheletrici o il dolore postoperatorio (8, 9). In conclusione più studi ben disegnati, di alta qualità e su larga scala con uniforme approccio della crioterapia sono necessari per chiarirne il ruolo nella prevenzione della neuropatia periferica da taxani.

Nel 2024 è stata anche pubblicata una review di 21 studi di cui tre valutavano l’efficacia della crioterapia in un arto mentre l’altro arto fungeva da controllo. In tutti e 3 gli studi, che arruolavano pochi pazienti (36, 29 e 21 pazienti), si osservava un beneficio del trattamento rispetto al controllo (10). I pazienti non partecipano volentieri a studi di questo tipo in quanto tutti vorrebbero ricevere il trattamento sperimentale e quindi l’arruolamento allo studio è spesso ostacolato. Per di più ci potrebbe essere un importante effetto placebo che renderebbe difficile l’interpretazione dei risultati. In 5 studi il disegno era uno studio randomizzato: di questi studi 3 sono risultati negativi e due positivi. I rimanenti studi sono di tipo osservazionale o retrospettivo o valutavano la compressione da sola (altra tecnica che riduce l’afflusso sanguigno alle estremità) o la criocompressione. Quest’ultima potrebbe permettere l’utilizzazione di più basse temperature con meno effetti collaterali rispetto alla crioterapia da sola.

In uno studio in 43 pazienti con cancro della mammella sottoposte a terapia con nab-paclitaxel che indossavano due guanti chirurgici una taglia più piccola di quella utilizzata normalmente sulla mano dominante e nessun guanto sull‘altra mano non dominante che fungeva da controllo (11). I guanti a compressione determinavano una percentuale di neuropatia periferica sensitiva e motoria significativamente inferiore nella mano protetta rispetto alla mano non protetta (CTCAE di neuropatia sensitiva di grado ≥ 2 nel 21,4% versus 76,1% e neuropatia motoria nel 26,2% versus 57,1% delle pazienti).

Uno studio successivo doppio cieco controllato di fase II ha valutato la compressione di due guanti chirurgici, di una taglia più piccola, in una mano versus due guanti chirurgici di una taglia che meglio si adattava all’altra mano che fungeva da controllo. In 49 pazienti sottoposte a chemioterapia con paclitaxel non si evidenziavano differenze significative in neuropatia sensitiva e motoria tra i due bracci dello studio (12).

Il primo studio che ha confrontato in 38 pazienti con cancro della mammella sottoposte a nab-paclitaxel la crioterapia in una mano con la compressione nell’altra mano ha dimostrato una simile incidenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2 (18,4% delle pazienti) (13).

Un altro studio di fase IIB ha valutato la crioterapia (calze e guanti congelati) e la compressione (indumenti compressivi di 20-30 mmHg alle estremità superiori ed inferiori) rispetto a calze e guanti di taglia normale (placebo) in 63 pazienti con carcinoma della mammella sottoposte a taxani (60,3% ricevevano il docetaxel) (14). L’endpoint primario dello studio era il successo a 12 settimane che era caratterizzato da un decremento di 5 punti del Functional Assessment of Cancer Therapy Neurotoxicity (FACT-NTX). Questo endpoint era raggiunto nel 64,7% delle pazienti sottoposte a compressione, nel 41,1% di quelle sottoposte a crioterapia e nel 41,7% di quelle riceventi il placebo. L’aderenza agli interventi (≥ 80% delle infusioni) era più bassa con la crioterapia (35% delle pazienti) rispetto alla compressione (72.7%) e al placebo (76,2%). In conclusione in questo studio la compressione era l’intervento più efficace.

Un altro studio non ancora pubblicato, presentato al congresso ESMO del 2022, ha valutato 122 pazienti con cancro della mammella sottoposte a nab-paclitaxel neoadiuvante per 12 cicli settimanali (15). Le pazienti erano randomizzate a ricevere crioterapia (guanto congelato) o compressione (due guanti chirurgici di una taglia inferiore rispetto a quella usuale) della mano dominante. L’altra mano non riceveva nessuna profilassi e fungeva da controllo. L’endpoint primario era l’incidenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2 secondo il CTCAE. Sia la crioterapia (25% versus 46% nel braccio di controllo) che la compressione (23% versus 39%) erano altamente efficaci dimezzando la neuropatia periferica con simile efficacia.

La criocompressione è stata inizialmente valutata in 13 pazienti sottoposte a chemioterapia con taxani. L’obiettivo dello studio era quello di ottenere una maggior diminuzione del flusso sanguigno agli arti ottenendo una minor incidenza di neuropatia periferica e una maggiore tollerabilità del trattamento. La criocompressione veniva somministrata ai 4 arti alla temperatura di 16° e una pressione di 5-15 mmHg con ogni infusione di chemioterapia della durata di 3 ore per un massimo di 12 cicli (16). Il trattamento era ben tollerato e solo una paziente richiedeva un aumento della temperatura e nessuna paziente presentava una neuropatia di grado ≥ 2.

Recentemente uno studio ha randomizzato 200 pazienti con cancro della mammella o ginecologico sottoposte a terapia con taxani a ricevere crioterapia o criocompressione agli arti superiori (17). Gli autori hanno deciso di non includere un gruppo di controllo che ritenevano non etico avendo in ogni caso la crioterapia dimostrato una certa attività in alcuni studi e pertanto in questo studio fungeva da braccio di controllo. L’endpoint primario era l’incidenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2 secondo il CTCAE. L’incidenza di neuropatia periferica in questo studio era più bassa rispetto ad altri studi pubblicati in letteratura. Infatti alla fine del trattamento chemioterapico la crioterapia determinava una neuropatia di grado 1 nel 30,1% delle pazienti e di grado 2 nel 13,7%; mentre la criocompressione determinava una neuropatia di grado 1 nel 32,8% e di grado 2 nel 17,2%. Questa differenza non era significativamente diversa tra i due trattamenti. Nessuna paziente ha interrotto la studio per eventi avversi. Arrossamento della cute con la crioterapia si verificava nel 20,4% una volta e nel 8,6% due volte, mentre con la criocompressione si verificava nel 32,6% una volta e nel 14,1% almeno due volte. Solo una paziente per gruppo ha presentato vesciche una volta (1,1%).

Un gruppo oncologico americano, lo SWOG (Southwest Oncology Group) Cancer Research Network, ha pianificato lo studio ICE COMPRESS “Comparing cooling and/or compression approaches of limbs for prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy” iniziato nel giugno 2023 che si stima di completare entro l’agosto 2030. E’uno studio di fase III randomizzato per prevenire la neurotossicità periferica da chemioterapia con taxani in 777 pazienti. I pazienti saranno randomizzati in tre bracci:
– braccio 1: pazienti sottoposti a criocompressione (crioterapia più moderata e bassa pressione alle braccia e alle gambe) per 30 minuti prima dell’inizio dell’infusione di chemioterapia, durante l’infusione della chemioterapia e per 30 minuti dopo la fine dell’infusione del taxano.
– braccio 2: pazienti sottoposti a compressione continua (moderata, costante alle braccia e alle gambe) sempre prima, durante e dopo la somministrazione del taxano.
– braccio 3: pazienti sottoposti a bassa compressione ciclica (pressione bassa che va e viene alle braccia e alle gambe) sempre prima, durante e dopo la fine della chemioterapia.

L’endpoint primario dello studio è la proporzione di pazienti che svilupperanno una significativa neuropatia periferica da taxani con i tre trattamenti preventivi.

L’unico bias di questo studio è che manca il braccio di controllo. Questo perché spesso i risultati dei vari studi eseguiti per prevenire la neuropatia periferica da taxani sono contrastanti e non sempre un trattamento con crioterapia è stato dimostrato superiore al placebo come discusso in precedenza. In questo protocollo, non potendo fare uno studio doppio cieco, una percentuale potenzialmente alta di pazienti avrà un effetto placebo. I risultati dello studio comunque ci diranno se uno dei tre trattamenti è superiore rispetto agli altri. Ma questo lo sapremo solo nel 2030. Che cosa fare nel frattempo? Innanzitutto informare le pazienti dell’elevato rischio di neuropatia sensitiva grave e talora permanente durante e dopo la somministrazione di chemioterapia con taxani. Alle pazienti dovrà essere spiegato che purtroppo al momento nessun trattamento è stato autorizzato dagli enti regolatori e tanto meno raccomandato dalle linee guide delle associazioni oncologiche internazionali. Inoltre le pazienti dovrebbero essere informate che molti studi con la crioterapia sono stati eseguiti con risultati contrastanti e che, oltre alla riduzione dei sintomi della neuropatia periferica, durante la chemioterapia si possono verificare effetti collaterali quali il malessere di utilizzare calze e guanti congelati per ore con il rischio anche se raro di congelamento. La crioterapia potrebbe essere comunque utilizzata anche al di fuori di studi clinici in pazienti, che lo desiderano, preoccupate dell’elevata neurotossicità dei taxani o con alto rischio di neuropatia periferica (diabete, età avanzata, etc.).

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