L’effetto placebo e nocebo nella ricerca clinica e nella pratica clinica

Uno studio che valuta nuovi trattamenti per sintomi soggettivi (nausea, fatigue, dolore, insonnia, ansia, depressione, etc.) dovrebbe essere pianificato come uno studio doppio-cieco in cui il trattamento di controllo del farmaco sperimentale sia quello migliore attualmente disponibile e non il placebo, come spesso richiedono gli enti regolatori negli studi sulle terapie di supporto e palliative. Come esempio, basta pensare ai tanti nuovi farmaci antidepressivi che, invece di essere confrontati con altri trattamenti efficaci disponibili, vengono studiati rispetto al placebo rendendo impossibile così conoscere il loro reale impatto rispetto alle terapie già disponibili.

Quindi, idealmente, la ricerca dovrebbe testare nuovi interventi rispetto al trattamento standard finora disponibile. Il placebo dovrebbe essere utilizzato quando non c’è un trattamento standard di provata efficacia o quando i trattamenti disponibili non sono controlli adeguati, perché non determinano miglioramenti significativi dei sintomi e della qualità di vita, o sono così tossici che i pazienti rifiutano routinariamente di riceverli.

Il placebo è inoltre giustificato quando il non trattamento può essere un’opzione medica accettabile o quando ragioni metodologiche convincenti e scientificamente valide richiedono il placebo per stabilire la sicurezza e l’efficacia di una nuova terapia.

Il placebo è definito come “un farmaco inerte utilizzato per il suo effetto psicologico o a scopo di confronto in un esperimento”, cioè in uno studio controllato per determinare l’efficacia di un nuovo trattamento. In questo caso, il placebo è identico nella forma all’agente attivo e viene solitamente fornito allo stesso numero di pazienti rispetto all’agente attivo, al fine di accertare se quest’ultimo sia o meno superiore al placebo. Per evitare di distorcere i risultati, questi studi sono solitamente eseguiti in doppio cieco, il che significa che sia coloro che somministrano il trattamento sia coloro che lo ricevono non sanno chi sta ricevendo l’agente attivo. Il placebo non cura infezioni, tumori o altre patologie che richiedono terapie specifiche ma agisce solo sulla percezione dei sintomi. Il placebo si basa sulle aspettative positive indotte dal trattamento (dalle parole del medico, dall’aspetto delle pillole, al contesto in cui avviene la cura). Non è solo suggestione o immaginazione perché si accompagna a cambiamenti fisiologici concreti.

L’uso di un placebo può determinare un “effetto placebo” o un “effetto nocebo”. Una definizione precisa dell’effetto placebo e nocebo è difficile dato che differenti ricercatori hanno usato diverse definizioni. In ogni caso si potrebbe affermare che l’effetto placebo è l’insieme dei benefici provocati da una sostanza inerte e l’effetto nocebo è l’induzione di un danno reale o percepito dopo il trattamento con una sostanza inattiva. Negli ultimi 10-15 anni sono stati pubblicati vari articoli su riviste importanti che hanno eseguito una revisione dell’effetto placebo/nocebo che abbiamo riassunto in questo articolo (1-6).

È influenzato da vari fattori:

• Le aspettative del paziente: le aspettative verso il trattamento sono uno dei principali fattori della risposta placebo. Studi hanno dimostrato che le aspettative spiegano una parte significativa della variabilità nella risposta al placebo (fino al 77% in alcuni casi di dolore cronico).
• I suggerimenti verbali: le istruzioni e le informazioni fornite ai pazienti (ad esempio, “questo trattamento è molto efficace”) aumentano la risposta placebo.
• La percezione del trattamento: la convinzione del paziente di aver ricevuto il trattamento attivo (anche se in realtà è un placebo) aumenta l’effetto placebo.
• La relazione medico-paziente: un rapporto positivo e di fiducia con il personale medico e infermieristico amplifica la risposta placebo.
• Le emozioni positive: sentimenti positivi durante il trattamento sono associati a una maggiore risposta placebo.
• Un effetto placebo occorre più spesso quando un trattamento è più costoso di un altro e quando viene somministrato per via sottocutanea piuttosto che per via orale (7).

Il placebo è particolarmente efficace nell’alleviare sintomi nel 30-40% dei pazienti, quali il dolore, la nausea, l’ansia, la fatigue, le vampate di calore, l’insonnia, la depressione e la cefalea.

Un placebo potrebbe essere utilizzato anche nella pratica clinica, ma ciò comporta importanti problemi etici. Un’indagine ha dimostrato che la medicina tradizionale, in particolare, il 60% di medici, fa un uso diffuso del placebo una volta o più al mese e in molti casi i pazienti sono avvisati che sono sottoposti ad un farmaco reale (8). Il 94% di questi pazienti riferiva che il placebo era generalmente efficace. Un’altra indagine tra accademici negli Stati Uniti ha evidenziato un uso di placebo nella pratica clinica del 45%, più comunemente per ridurre l’ansia e come supplemento per trattare altri problemi fisici (9). Il 96% dei pazienti ritenevano che il placebo fosse efficace e il 40% riportava che il placebo potesse anche migliorare i problemi fisici. Solo pochi medici ritenevano che l’uso del placebo nella pratica clinica non fosse etico.

Va aggiunto che è inoltre necessario ed importante fare una distinzione tra la risposta al placebo e l’effetto del placebo. Nel primo caso si tratta della risposta globale al placebo che considera anche le remissioni spontanee del sintomo o della malattia, le regressioni alla media (fenomeno statistico per cui se si prende un campione da una popolazione in modo non casuale, selezionando casi estremi, la media del campione differirà da quella della popolazione. Se si ripete la misura sullo stesso campione, nella maggior parte dei casi la nuova media del campione sarà più vicina di prima alla media della popolazione), i pregiudizi del paziente e degli sperimentatori, possibili effetti dei co-interventi, così come i fattori psicologici. La risposta al placebo, che si riferisce al grado di miglioramento clinico riportato dai pazienti assegnati al gruppo placebo, è un fattore importante che può distorcere la misurazione dell’effetto netto del trattamento in uno studio clinico randomizzato. Infatti, l’esito dello studio è determinato dalla differenza osservata tra il gruppo trattato e il gruppo placebo, che varia a seconda dello studio e del centro di ricerca. Nel contesto di uno studio clinico randomizzato, è stato dimostrato che, come la risposta placebo aumenta, le differenze tra il placebo ed il farmaco attivo diminuiscono, riducendo la facilità che lo studio soddisferà la significatività statistica dell’endpoint primario (10-11). Il crescente fallimento degli studi clinici randomizzati nel dimostrare la superiorità del trattamento attivo rispetto al placebo è stato osservato in studi su depressione, dolore neuropatico, dolore da cancro, sclerosi multipla, malattia di Parkinson e altro ancora. Ulteriori evidenze hanno dimostrato che le risposte al placebo sono aumentate nel tempo: in uno studio fondamentale pubblicato nel 2003, la risposta al placebo nel dolore o una riduzione nell’assunzione degli analgesici era riportata nello 0%-21% dei pazienti, l’8%-27% presentava un miglioramento dell’appetito, il 7%-17% un aumento del peso corporeo e il 6-14% presentava un miglioramento del performance status (12). Pertanto la necessità di comprendere il meccanismo alla base della risposta al placebo, misurarne la magnitudine e come mitigarla nel contesto degli studi clinici randomizzati e controllati è diventata sempre più cruciale.

La magnitudine dell’effetto placebo può essere misurata con i seguenti metodi:

• Misurazione delle aspettative: chiedere direttamente ai pazienti quali sono le loro aspettative rispetto al trattamento [ad esempio, tramite la scala analogica visiva (VAS) per la misurazione del dolore].
• Domande sulla percezione del trattamento: chiedere ai pazienti quale trattamento credono di aver ricevuto (attivo o placebo).
• Inclusione di un gruppo senza trattamento: questo permette di distinguere l’effetto placebo dalla storia naturale della malattia e da altri fattori confondenti (vedi dopo).
• Analisi secondo la percezione del trattamento: analizzare i risultati non solo in base all’assegnazione reale, ma anche in base a ciò che il paziente crede di aver ricevuto.

Diversi metodi per controllare la risposta al placebo senza compromettere la risposta osservata al trattamento attivo sono stati tentati negli studi clinici come ad esempio l’esclusione dei soggetti che rispondono al placebo durante il periodo di pretrattamento e vari metodi per misurare o neutralizzare l’aspettativa dei pazienti. Rimandiamo i lettori interessati agli articoli in bibliografia (10,11).

Gli effetti del placebo, invece, includono solo i fattori psicologici, come l’aspettativa del paziente, l’apprendimento ed il condizionamento del paziente, rappresentando quindi gli effetti specifici farmacodinamici. La differenza tra risposta ed effetto del placebo è importante per due ragioni (12). Primo, gli studi clinici sono mirati ad identificare le risposte al placebo senza riguardo ai meccanismi coinvolti. Secondo, l’identificazione dell’effetto psicobiologico del placebo è mirato a comprendere il sottostante meccanismo che significa comprendere cosa sta succedendo nel cervello del paziente quando riceve un trattamento placebo. Inoltre questa differenza ha implicazioni negli studi clinici e nella pratica medica quotidiana. In quest’ultima, potrebbe essere desiderabile informare il paziente non tanto sulle risposte al placebo, ma piuttosto sull’effetto placebo, specialmente sui fattori psicologici che contribuiscono al risultato terapeutico (11-13). Allo stesso modo, i medici dovrebbero essere consapevoli che, in generale, una migliore comunicazione con i pazienti aumenta non così tanto le risposte al placebo, quanto piuttosto l’effetto placebo e in particolare la componente psicologica.

Per investigare l’effetto placebo reale o vero sarebbe necessario inserire nello studio un braccio senza trattamento: la differenza tra il gruppo senza trattamento, che rappresenta la storia naturale del sintomo / della malattia e il gruppo placebo è l’effetto placebo psicobiologico reale. Oggi molti studi non inseriscono un braccio senza trattamento e quindi questi studi non rappresentano un buon modello per valutare e comprendere i meccanismi sottostanti l’effetto placebo.

Inoltre, oltre il classico effetto placebo/nocebo possiamo differenziare anche tra effetti placebo/nocebo ed effetti placebo/nocebo-relati. La differenza sta nel fatto che nel primo caso è somministrato un trattamento inerte, mentre nel secondo caso no. Questa definizione ci ricorda che non è sempre necessario somministrare un placebo per ottenere un effetto terapeutico, in quanto a volte per ottenere un effetto placebo/nocebo-relato sono sufficienti le parole del medico o degli operatori sanitari, i loro atteggiamenti e i rituali terapeutici (13).

Un altro importante termine utilizzato nella ricerca clinica è l’effetto Hawthorne, che è riferito a modifiche nelle condizioni basali del paziente che insorgono in risposta alla consapevolezza di partecipare ad uno studio clinico (13). Miglioramenti che si hanno dopo il reclutamento allo studio ma prima dell’inizio del trattamento, sono miglioramenti che potrebbero essere attribuiti a parecchi fattori, incluso un’aumentata aspettativa di benefici in termini di salute, migliore compliance e aderenza al trattamento. Infine, con l’incremento esponenziale della letteratura sul placebo e sul nocebo, sono comparsi nuovi approcci come la valutazione del placebo in aperto (open-label) in cui i pazienti sono informati che hanno ricevuto la prescrizione di un trattamento inerte (14). In questi studi l’aspettativa positiva è stabilità descrivendo la potenza dell’effetto placebo attraverso le aspettative ed i condizionamenti. Il paziente è informato che, pur non assumendo un trattamento attivo, un placebo potrebbe aiutare a migliorare la sua salute. Questi studi hanno mostrato effetti positivi in vari setting, dal colon irritabile al dolore lombosacrale, dalla rinite allergica alla fatigue cancro-correlata. Il placebo open label sembra funzionare, comunque, solo nel controllo dei sintomi.

Il rovescio della medaglia dell’effetto placebo è “l’effetto nocebo”, che è riferito ad un sintomo o una malattia derivante dall’aspettativa negativa o dalla paura conseguente alla somministrazione di un intervento inefficace. Tra i pazienti che assumono un placebo, l’effetto nocebo è più facile che insorga nelle persone più ansiose, con una storia di sintomi di malattia non spiegati o che hanno un maggior distress psicologico.
Sebbene non sia stato studiato a fondo come l’effetto placebo, l’effetto nocebo può manifestarsi sottoforma di cefalea, disturbi gastrointestinali e molti altri sintomi. Se un trattamento è accompagnato da avvertenze su specifici potenziali eventi avversi, è più probabile che tali effetti si manifestino anche nel paziente che riceve il placebo. Questo fatto da solo potrebbe spiegare perché molti studi randomizzati placebo-controllati, mostrino percentuali significative di effetti collaterali indesiderati nel gruppo di controllo (effetto nocebo del placebo).

L’effetto nocebo è influenzato da fattori interni ed esterni (5).
Fattori esterni sono:

• Suggestioni verbali negative (ad esempio, il trattamento è stato interrotto);
• Esperienze terapeutiche precedenti (ad esempio, esposizione ad intensità crescente di dolore);
• Osservazione sociale (ad esempio, vedere qualcuno che soffre di un effetto collaterale);
• Modellazione psicogena di massa (è un fenomeno sociopsicologico in cui un gruppo di persone sviluppa contemporaneamente sintomi fisici o stati d’ansia simili, senza una reale causa organica o biologica, ma generati da fattori emotivi, suggestione e paura condivisa);
• Opuscoli (ad esempio, i foglietti illustrativi con lista degli effetti collaterali);
• Comunicazione medico-paziente (ad esempio, dire che la “procedura sarà dolorosa”);
• Processo di consenso informato (ad esempio, informare i pazienti sui potenziali effetti collaterali gastrointestinali di un trattamento aumenta di 6 volte l’incidenza di questi sintomi);
• Indizi contestuali (ad esempio, odore di chemioterapia);
• Visite mediche.

Fattori interni sono:

• Umore ed emozioni negative;
• Valutazione cognitiva disadattiva (fa riferimento all’analisi di pensieri, convinzioni o schemi di ragionamento rigidi, distorti o disfunzionali che ostacolano l’adattamento psicologico di una persona e alimentano disagio emotivo e comportamentale);
• Fattori di valenza negativa;
• Tratti della personalità;
• Caratteristiche somatosensoriali (definiscono l’insieme dei processi e delle percezioni corporee che permettono al sistema nervoso di recepire stimoli tattili, termici, dolorifici e posizionali);
• Fattori genetici.

Nella Tabella 1 sono presentate le raccomandazioni principali formulate da un gruppo di esperti per comunicare le informazioni circa l’effetto placebo e nocebo ai pazienti e per la formazione dei medici su questo aspetto (13, 14).
Variazioni nel modo in cui i pazienti rispondono ai trattamenti e subiscono sintomi sono parzialmente attribuibili agli effetti placebo e nocebo (15-18). La frequenza e l’intensità degli effetti placebo nella pratica clinica sono difficili da determinare e la gamma di effetti in contesti sperimentali è ampia (19). In molti studi clinici doppio-cieco sul trattamento del dolore (20) o di disturbi psichiatrici (21) per esempio, le risposte al placebo sono simili alle risposte al trattamento attivo e fino al 19% degli adulti e il 26% degli anziani che assumono il placebo presentano effetti collaterali (22). Quindi circa un quarto dei pazienti che ricevono il placebo in studi clinici interrompono il trattamento a causa di effetti collaterali (23-24), suggerendo che un effetto nocebo possa contribuire all’interruzione o alla mancanza di aderenza ai trattamenti attivi.

Le implicazioni del fenomeno placebo e nocebo per il disegno e la conduzione di trial clinici e per la pratica clinica sono:

NEGLI STUDI CLINICI

• Chiedere ai pazienti al basale quanto miglioramento si aspettano dal trattamento attivo;
• Chiedere ai pazienti se credono di aver ricevuto il trattamento (valutazione dell’assegnazione di gruppo);
• Standardizzare il linguaggio usato per presentare il profilo rischio-beneficio dell’intervento sotto sperimentazione;
• Standardizzare la durata ed il numero delle visite terapeutiche nei siti di studio;
• Standardizzare strategie di inquadramento usate per presentare informazioni circa gli effetti collaterali;
• Standardizzare come porre le domande e utilizzare liste di controllo per raccogliere dati sugli effetti collaterali.

NELLA PRATICA CLINICA

• Diventare familiari con i meccanismi degli effetti placebo e nocebo;
• Presentare pazienti con i meccanismi degli effetti placebo e nocebo come base per promuovere processi di guarigione;
• Favorire associazioni positive e minimizzare associazioni negative tra gli interventi terapeutici ed i fattori contestuali;
• Considerare di somministrare interventi in un contesto positivo, suggerendo strategie di adattamento e fornitura di segnali multisensoriali (ad esempio, stimolazioni della vista, olfatto e gusto associate con i medicamenti attivi) per promuovere il condizionamento;
• Incoraggiare i pazienti per raccontare le loro precedenti esperienze positive o negative con gli interventi;
• Presentare pazienti con effetti realistici possibili dell’intervento per evitare una discrepanza tra quello che è atteso e quello che avviene attualmente;
• Raccontare informazioni circa le aspettative dei pazienti riguardo al trattamento ed i risultati come parte della storia medica;
• Incoraggiare la discussione per allineare le aspettative dei pazienti con anticipati risultati terapeutici;
• Strutturare le informazioni circa gli effetti collaterali in modo da minimizzare l’effetto nocebo;
• Usare strategie di comunicazione per ridurre la facilità di non aderenza al regime di trattamento o all’interruzione del farmaco;
• Considerare di utilizzare strategie educazionali (ad esempio, video-clips di pazienti che raccontano esperienze di trattamento positive) per migliorare i risultati.

L’effetto placebo è stato mostrato essere associato con il rilascio di sostanze come gli oppioidi endogeni (25, 26), gli endocannabinoidi (27), la dopamina (28-29), l’oxitocina (30) e la vasopressina (31). L’effetto di ognuna di queste sostanze è specifico per il bersaglio e la malattia (ad esempio, il rilascio della dopamina gioca un ruolo negli effetti placebo del trattamento della malattia di Parkinson (32-33), ma non negli effetti placebo del trattamento del dolore cronico (34) e acuto (35).

L’effetto nocebo è stato mostrato essere mediato dalla colecistokinina (36) e bloccato dal proglumide, un recettore antagonista misto di tipo A e B della colecistokinina (36-37). L’iperalgesia verbalmente indotta è stata associata con un’aumentata attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene in persone sane. Sia l’iperalgesia che l’iperattività ipotalamo-ipofisi-surrene sono antagonizzate dal diazepam suggerendo un ruolo dell’ansietà sugli effetti nocebo. D’altronde la proglumide blocca l’iperalgesia ma non l’iperattività ipotalamo-ipofisi-surrene. Ciò suggerisce un coinvolgimento della colecistokinina nella componente iperalgesica dell’effetto nocebo ma non nella componente ansiosa (38).

L’uso del placebo è stato fondamentale nel corso degli anni nella valutazione di nuove terapie per affrontare gli eventi avversi indotti dai trattamenti antitumorali ed i sintomi del tumore. L’evidenza fornita da studi di fase III, doppio-cieco, placebo controllati, ha permesso di identificare l’efficacia e la tossicità dei vari trattamenti antiemetici e di definire linee guida per raccomandare questi trattamenti che hanno indotto notevoli benefici ai pazienti neoplastici sottoposti a chemioterapia fortemente emetogena (chemioterapia a base di cisplatino e chemioterapie con antracicline e ciclofosfamine nel carcinoma della mammella). Negli anni ’80-90 e fino agli inizi del 2000 la nausea ed il vomito erano gli eventi collaterali più stressanti per il paziente neoplastico. La risposta completa (no vomito né terapia di salvataggio), grazie ad una ricerca metodologicamente ben eseguita, è passata da una percentuale del 20-30% agli attuali 80-90%, a tutto beneficio dei pazienti. Questi progressi purtroppo non sono stati raggiunti con i farmaci utilizzati per il controllo della fatigue da cancro che è adesso l’effetto avverso più stressante della chemioterapia antitumorale e purtroppo anche delle nuove terapie antitumorali (immunoterapia, terapie a bersaglio molecolare, anticorpi farmaco-coniugati).

Il nostro articolo ha evidenziato i pro e i contro dell’uso del placebo e dell’importanza di utilizzare strategie per promuovere gli effetti placebo e prevenire gli effetti nocebo, azioni che possono migliorare i risultati terapeutici e minimizzare le esacerbazioni involontarie dei sintomi nella pratica clinica e negli studi clinici.
Importanti per realizzare questi obiettivi sono l’identificazione dei fattori positivi e negativi dell’effetto placebo e nocebo, le modalità di informare i pazienti e di formare i medici nella comunicazione di questi effetti ai pazienti.
Contrariamente alla diffusa convinzione errata che il placebo sia sinonimo di omissione terapeutica, l’uso moderno del placebo in oncologia non rappresenta quasi mai un’alternativa al trattamento standard (39). Piuttosto il placebo funge da strumento metodologico che consente il mascheramento, isola gli effetti incrementali del farmaco e permette una valutazione rigorosa degli interventi adiuvanti o di mantenimento in contesti in cui la gestione standard consisterebbe altrimenti nell’osservazione clinica. Il placebo viene spesso impiegato in quattro ambiti: studi aggiuntivi in cui il farmaco sperimentale integra la terapia standard; studi adiuvanti in cui il placebo replica la sorveglianza postoperatoria; studi di mantenimento condotti dopo la risposta o la stabilizzazione della malattia; e malattia refrattaria in cui non esiste una risposta clinica standard comprovata. Queste categorie hanno plasmato la progettazione, l’interpretazione e l’impatto clinico degli studi controllati con placebo nell’ultimo decennio (39).

1. Tavel ME. The placebo effect: the good, the bad, and the ugly. Am J Med 2014; 127: 484-488.
2. Chavarria V, Vian J, Pereira C, et al. The placebo and nocebo phenomena: Their clinical management and impact on treatment outcomes. Clin Ther 2017; 39: 477-486.
3. Colloca L, Barsky AJ. Placebo and nocebo effects. N Engl J Med 2020; 382: 554-561.
4. Tavel ME. Nocebo vs placebo effects: Their clinical relevance. Am J Med 2022; 135: 1296-1299.
5. Colloca L. The nocebo effect. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2024; 64: 171-190.
6. Benedetti F. The concept of placebo/nocebo response and effect. EULAR Rheumatol Open 2025; 1: 309-311.
7. de Craen AJ, Anton JM, de Gans J, et al. Placebo effect in the acute treatment of migraine: subcutaneous placebo are better than oral placebos. J Neurol 2000; 247: 183-188.
8. Nitzan U, Lichtenberg P. Questionnaire survey on use of placebos. BMJ 2004; 329: 944-946.
9. Sherman R, Hickner J. Academic physicians use placebos in clinical practice and believe in the mind-body connection. J Gen Intern Med 2007; 23: 7-10.
10. Evans K, Colloca L, Pecina M, et al. What can be done to control the placebo response in clinical trials? A narrative review. Contemp Clin Trials 2021; 107: 106503.
11. Vickers AJ, de Craen AJM. Why use placebos in clinical trials? A narrative review of the methodological literature. J Clin Epidemiol 2000; 53: 157-161.
12. Chvetzoff G, Tannock IF. Placebo effects in oncology. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 19-29.
13. Evers AWM, Colloca L, Blease C, et al. Implications of placebo and nocebo effects for clinical practice: Expert consensus. Psychother Psychosom 2018; 87: 204-210.
14. Evers AWM, Colloca L, Blease C, et al. What should clinicians tell patients about placebo and nocebo effects? Practical considerations based on expert consensus. Psychother Psychosom 2021; 90: 49-56.
15. Frisaldi E, Shaibani A, Benedetti F, et al. Placebo and nocebo effects and mechanisms associated with pharmacological interventions: An umbrella review. BMJ Open 2023; 13: e077243.
16. Von Wernsdorff M, Loef M, Tuschen-Caffier B, et al. Effects of open-label placebo in clinical trials: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2021; 11: 3855.
17. Vase L, Amanzio M, Price DD. Nocebo vs. placebo: The challenges of trial design in analgesia research. Clin Pharmacol Ther 2015; 97: 143-150.
18. Vase L, Vollert J, Finnerup NB, et al. Predictors of the placebo analgesia response in randomized controlled trials of chronic pain: A meta-analysis of the individual data from nine industrially sponsored trials. Pain 2015; 156: 1795-1802.
19. Colloca L. Placebo, nocebo, and learning mechanisms. Handb Exp Pharmacol 2014; 225: 17-35.
20. Colloca L, Miller FG. Role of expectations in health. Curr Opin Psychiatry 2011; 24: 149-155.
21. Vase L, Petersen GL, Riley JL III, P, et al. Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. Pain 2009; 145: 36-44.
22. Dolgin E. Fluctuating baseline pain implicated in failure of clinical trials. Nat Med 2010; 16: 1053.
23. Weimer K, Colloca L, Enck P. Placebo effects in psychiatry: Mediators and moderators. Lancet Psychiatry 2015; 2: 246-257.
24. Rosenzweig P, Brohier S, Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: Influence of experimental conditions on the adverse events profile during phase I studies. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 578-583.
25. Häuser W, Sarzi-Puttini P, Tölle TR, et al. Placebo and nocebo responses in randomised controlled trials of drugs applying for approval for fibromyalgia syndrome treatment: Systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (Suppl 74): 78-87.
26. Rief W, Avorn J, Barsky AJ. Medication-attributed adverse effects in placebo groups: Implications for assessment of adverse effects. Arch Intern Med 2006; 166: 155-160.
27. Amanzio M, Benedetti F. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: Expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems. J Neurosci 1999; 19: 484-494.
28. Eippert F, Bingel U, Schoell ED, et al. Activation of the opioidergic descending pain control system underlies placebo analgesia. Neuron 2009; 63: 533-543.
29. Benedetti F, Amanzio M, Rosato R, et al. Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors. Nat Med 2011; 17: 1228-1230.
30. Benedetti F, Colloca L, Torre E, et al. Placebo-responsive Parkinson patients show decreased activity in single neurons of subthalamic nucleus. Nat Neurosci 2004; 7: 587-588.
31. Lidstone SC, Schulzer M, Dinelle K, et al. Effects of expectation on placebo induced dopamine release in Parkinson disease. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 857-865.
32. Kessner S, Sprenger C, Wrobel N, et al. Effect of oxytocin on placebo analgesia: A randomized study. JAMA 2013; 310: 1733-1735.
33. Colloca L, Pine DS, Ernst M, et al. Vasopressin boosts placebo analgesic effects in women: A randomized trial. Biol Psychiatry 2016; 79: 794-802.
34. Skyt I, Moslemi K, Baastrup C, et al. Dopaminergic tone does not influence pain levels during placebo interventions in patients with chronic neuropathic pain. Pain 2018; 159: 261-272.
35. Zunhammer M, Gerardi M, Bingel U. The effect of dopamine on conditioned placebo analgesia in healthy individuals: A double-blind randomized trial. Psychopharmacology (Berl) 2018; 235: 2587-2595.
36. Benedetti F, Amanzio M, Vighetti S, et al. The biochemical and neuroendocrine bases of the hyperalgesic nocebo effect. J Neurosci 2006; 26: 12014-12022.
37. Benedetti F, Amanzio M, Casadio, et al. Blockade of nocebo hyperalgesia by the cholecystokinin antagonist proglumide. Pain 1997; 71: 135-140.
38. Benedetti F, Amanzio M, Vighetti S, et al. The biochemical and neuroendocrine bases of the hyperalgesic nocebo effect. J Neurosci 2006; 26: 12014-12022.
39. Petrelli F, Dottorini L, Zambelli A. Phase III placebo-controlled oncology trials in the last decade: Evolution, methodological foundations, and clinical impact. Cancer Treat Rev 2026; 144: 103110.