Esercizio fisico in pazienti operati di carcinoma del Colon

A cura del Prof. Fausto Roila

E’del 2006 il primo studio osservazionale che ha dimostrato in 832 pazienti operati per carcinoma del colon stadio III, sottoposti a chemioterapia adiuvante e liberi da recidiva di malattia 6 mesi dopo la fine della chemioterapia, che un’attività fisica pari a 18-26,9 MET (equivalente metabolico di attività) /ora a settimana e ≥ 27 MET/ora a settimana riduceva significativamente il rischio di recidiva e di morte rispetto ai pazienti con attività fisica < 3 MET/ora a settimana (1) (la definizione di che cosa è il MET è in fondo all’articolo). Successivamente numerosi studi osservazionali hanno mostrato benefici simili dell’esercizio fisico in differenti neoplasie confermando i risultati di studi preclinici che hanno dimostrato che l’esercizio fisico rallenta la crescita tumorale nei roditori (2).

Nonostante questo e la pubblicazione di linee guida internazionali che raccomandano di aumentare l’esercizio fisico prima, durante e dopo il trattamento antitumorale, non vi è stata ancora una sua integrazione nella cura del cancro (3, 4). Una recente revisione sistematica e metanalisi ha coinvolto 82.220 pazienti affetti da carcinoma del colonretto arruolati in 16 studi osservazionali. I livelli più alti di esercizio fisico postdiagnosi erano associati ad un più basso rischio di morte da ogni causa rispetto ai più bassi livelli di esercizio fisico in 12 studi, di morti per carcinoma del colonretto in 6 studi e di recidive del cancro in 3 studi. L’esercizio fisico era inversamente correlato alla morbidità e mortalità per carcinoma del colonretto con una stima della riduzione del rischio dal 13% al 60% (5). Correttamente gli autori, considerando i limiti metodologici degli studi osservazionali, in termini di bias di selezione, bias di confondimento e utilizzo di misure di autovalutazione dell’esercizio fisico, concludevano che le evidenze per una relazione causale tra l’esercizio fisico e la recidiva del cancro del colonretto o la morte erano classificate come “suggestive limitate”.

Pertanto per dare una risposta definitiva sull’impatto dell’esercizio fisico nei carcinomi operati del colon sono necessari studi clinici randomizzati ben pianificati, analizzati ed interpretati. Inoltre va considerato che l’efficacia dell’esercizio fisico nel migliorare i risultati del trattamento del cancro dipenderà dalla volontà e dalla capacità dei pazienti di completarlo. Infatti a differenza degli interventi biomedici gli interventi di esercizio fisico sono più impegnativi per i pazienti perché richiedono una forte motivazione personale (l’intervento deve essere eseguito dal paziente) e ciò richiederà un cambiamento comportamentale sostanziale e sostenuto. Inoltre gli interventi forniti attraverso pratici canali come la consulenza telefonica, materiali stampati e programmi basati sul web spesso inducono solo piccoli cambiamenti che difficilmente miglioreranno i risultati del cancro. Al contrario, gli interventi di esercizio fisico forniti attraverso canali ottimali come programmi completamente supervisionati da professionisti qualificati spesso inducono cambiamenti comportamentali più ampi nonché miglioramenti della forma fisica del paziente correlata alla salute.

Recentemente il New England Journal of Medicine ha pubblicato il primo studio randomizzato di fase III sull’efficacia dell’esercizio fisico in pazienti operati di carcinomi del colon stadio II ad alto rischio di recidiva e stadio III (studio CHALLENGE) (6). Lo studio, ha randomizzato pazienti con carcinoma del colon che avevano terminato la chemioterapia adiuvante da 2 a 6 mesi prima, a due bracci in cui si confrontavano gli effetti indotti da un materiale educazionale promuovente l’esercizio fisico ed una sana alimentazione (che da adesso chiamerò braccio di controllo) vs quelli dovuti a questo stesso materiale più un programma strutturato di esercizio fisico per 3 anni (con guida agli esercizi sviluppata per i lungo sopravviventi del cancro al colon e supporto da parte di un consulente certificato per l’attività fisica (che da adesso chiamerò braccio sperimentale). Oltre a pazienti con stadio III e stadio II ad alto rischio (pazienti con T4, resezione di meno di 12 linfonodi regionali e neoplasia scarsamente differenziata) erano eleggibili pazienti con ECOG performance status 0 e 1, che riferivano di eseguire esercizio fisico di intensità moderata-vigorosa meno dell’equivalente di 150 minuti per settimana e che erano capaci di completare almeno 2 stadi di un test submassimale sul tapis roulant (camminare ad un ritmo rilassato per 6 minuti) o del test di camminata per 6 minuti. I pazienti eleggibili erano stratificati in base al centro oncologico, allo stadio di malattia e all’indice di massa corporea (≤ 27.5 o > 27.5).

Gli interventi nel braccio sperimentale comprendevano 3 fasi (7). I primi 6 mesi erano una fase di adozione che consisteva in sessioni di consulenza faccia a faccia bisettimanali combinate con esercizi supervisionati a settimane alterne. I secondi 6 mesi erano una fase di consolidamento che consisteva in sessioni di supporto comportamentale bisettimanali che potevano avvenire faccia a faccia con esercizi supervisionati o per telefono. Gli ultimi due anni erano una fase di mantenimento che consisteva in sessioni mensili di supporto comportamentale che potevano avvenire faccia a faccia con esercizi supervisionati o per telefono.

L’obiettivo del programma di esercizi fisici era quello di incrementare l’esercizio aerobico di moderata intensità (come il camminare velocemente che ha un’intensità di circa 4 MET/ora) dal basale di almeno 10 MET/ora per settimana durante i primi 6 mesi e poi mantenere o incrementare ulteriormente la quantità durante i successivi 2 anni e mezzo di studio. Tale obiettivo è stato raggiunto e l’aumento è stato equivalente ad aggiungere circa 45-60 minuti di camminata veloce 3 o 4 volte per settimana o 25-30 minuti di jogging 3 – 4 volte per settimana. Non inaspettatamente nel braccio di controllo si osservava un aumento dell’esercizio fisico moderato vigoroso anche se in misura molto minore rispetto al braccio sperimentale.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (tempo dalla randomizzazione al primo evento di recidiva locale o a distanza, di un nuovo carcinoma del colonretto primitivo, un secondo carcinoma primitivo o la morte da ogni causa). Il calcolo del campione è stato eseguito considerando 380 eventi per un’aumento della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni dal 75% atteso nel braccio di controllo all’80.6% atteso nel braccio sperimentale. Era anticipato che 962 pazienti venissero randomizzati durante 3 anni e che il numero richiesto di eventi sarebbe stato osservato 4 -5 anni dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente.

Tra il 2009 ed il 2024 un totale di 889 pazienti era stato randomizzato in 55 centri, 445 nel braccio sperimentale e 444 nel braccio di controllo. Al basale le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate tra i due bracci dello studio.

Dopo una mediana di follow-up di 7,9 anni la recidiva di malattia, un nuovo carcinoma primitivo o la morte è avvenuta in 224 pazienti (93 pazienti, 20,9%, del braccio sperimentale e 131 pazienti, 29,5%, del braccio di controllo). Inoltre 107 pazienti sono deceduti (41, 9,2%, del braccio sperimentale e 66, 14,9%, del braccio di controllo. La sopravvivenza libera da malattia a 5 anni era 80,3% nel braccio sperimentale versus 73,9% nel braccio di controllo, una differenza statisticamente significativa di 6,4% punti in percentuale (HR 0,72, p = 0.02). Le curve di sopravvivenza libera da progressione iniziavano a separarsi dopo circa un anno e continuavano a separarsi durante i successivi 10 anni di follow-up. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia era guidato principalmente dalla riduzione delle recidive epatiche e delle nuove neoplasie specie il carcinoma della mammella e della prostata. Non vi erano differenze nel numero di morti senza recidiva o senza un nuovo carcinoma primitivo. Ciò dovrebbe suggerire che il beneficio dell’esercizio fisico sia dovuto al miglioramento dei risultati ottenuti contro il cancro.

La sopravvivenza globale a 8 anni era 90,3% nel braccio sperimentale e 83,2% nel braccio di controllo, una differenza percentuale di 7,1 punti (HR 0,63). Le curve di sopravvivenza globale iniziavano a separarsi dopo 4 anni e continuavano a separarsi durante i 10 anni di follow-up.

I benefici in termini di maggiore sopravvivenza libera da malattia (+6,4%) e di sopravvivenza globale (+ 7,1%) ottenuti con l’esercizio fisico sono simili a quelli raggiunti con molti farmaci antitumorali recentemente approvati.

La percentuale di compilazione del questionario SF-36 era simile nei due gruppi di pazienti (superiore al 96% in basale e 78% a 36 mesi). I pazienti del braccio sperimentale presentavano un miglioramento maggiore della funzionalità fisica rispetto a quelli del braccio di controllo che si manteneva nel tempo (rispettivamente, braccio sperimentale vs braccio di controllo, a 6 mesi 7,1% vs 1,3%; ad un anno 8,8% vs 3,3%, a 18 mesi 7,2% vs 2,4%, a 2 anni 6,1% vs 2,6% e a 3 anni 6,1% vs 3,0%).

Eventi avversi di tipo muscolo scheletrico erano più frequenti nel braccio sperimentale che in quello del braccio di controllo (79 pazienti,18,5%, vs 53 pazienti, 1,5%). Di 10 dei 79 pazienti del braccio sperimentale gli eventi avversi in 8 pazienti (10%) erano considerati correlati all’esercizio fisico. Una tossicità di grado 3 o maggiore era riportato dal 15,4% di pazienti del braccio sperimentale e dal 9,1% del braccio di controllo.

Sulla base dei risultati ottenuti un editoriale sottolinea la necessità di rendere l’esercizio fisico un intervento standard della cura del carcinoma del colon operato e sottoposto a chemioterapia adiuvante e conclude che il tempo per renderlo operativo è ora (8).

Questo studio presenta però alcune importanti limitazioni.

Il reclutamento degli 889 pazienti allo studio ha durato 15 anni, considerando che avveniva in 55 centri, ciò corrisponde ad una media di 59 pazienti all’anno o di un paziente per centro all’anno. Questo nonostante vi erano criteri di inclusione ampi e numerosi sono i pazienti con cancro del colon stadio II ad alto rischio o stadio III. Probabilmente in molti centri vi era una carenza di infrastrutture che supportassero la conduzione di uno studio su interventi comportamentali rispetto ad uno studio sui farmaci antitumorali. Da considerare che gli US non supportano i costi per studi sugli stili di vita o interventi comportamentali. Nonostante il 94% dei pazienti sia stato arruolato in Canada e Australia, il 6% dei pazienti arruolati negli altri 4 paesi potrebbero aver avuto un’organizzazione più complessa. E nonostante gli autori suggeriscano che nei 15 anni trascorsi l’unico cambiamento sia avvenuto nella durata da 6 a 3 mesi dei regimi adiuvanti antitumorali (FOLFOX o CAPOX) l’attenzione ai pazienti inseriti nello studio e’sicuramente diminuita nel tempo (quale consecutività nell’arruolamento dei pazienti è stata garantita? Su quali basi i pazienti arruolati sono stati selezionati considerando una casistica molto alta di carcinomi del colon stadio II alto rischio e stadio III? Tutto ciò richiederebbe la conferma dei risultati in altri studi clinici randomizzati.
L’integrazione dell’esercizio fisico nella cura dei pazienti neoplastici richiederebbe dei cambiamenti importanti a livello di sistema senza i quali sarebbe difficile aumentare i livelli di attività fisica con un programma strutturato per indurre un cambiamento comportamentale sostanziale. E nel nostro paese l’organizzazione richiesta sarebbe al momento difficile da garantire considerando i costi per 3 anni delle 3 fasi utilizzate nello studio dal braccio sperimentale. In un momento di grave crisi economica del nostro SSN è difficile pensare che si abbiamo le risorse necessarie da investire in programmi di supporto comportamentale.
Quanti pazienti adulti, sani o con diagnosi di cancro, sarebbero in grado di raggiungere l’obiettivo di 2,5 ore per settimana di esercizio fisico di moderata intensità, come camminare a passo svelto, per 3 anni? Nello studio CHALLENGE l’aderenza al programma strutturato di esercizio fisico in 3 fasi evidenzia un calo con il passaggio dei pazienti da una fase all’altra.
Sono necessari studi di implementazione per identificare le migliori strategie per integrare l’esercizio fisico nella cura del paziente neoplastico nei vari paesi e questo dovrebbe essere il primo passo, come richiesto nell’editoriale, per non attendere la conferma dell’efficacia da altri studi che richiederà probabilmente ancora anni e farsi trovare poi impreparati a trasferire i benefici risultati dell’esercizio fisico dimostrati in questo studio nella pratica clinica.

*Il MET (Metabolic Equivalent of Task) è l’equivalente metabolico dell’attività, è un’unità di misura che stima la quantità di energia utilizzata dal nostro organismo durante l’attività fisica rispetto al metabolismo a riposo. L’unità è standardizzata in modo che possa essere applicata a persone con peso corporeo variabile e confrontare le diverse attività. Il MET può essere espresso in termini di consumo di ossigeno o, a volte, di kilocalorie. 1 MET è pari al consumo di 3,5 ml di O2/kg/min. Cioè una persona media a riposo, seduta, consuma 3,5 millilitri di ossigeno per chilogrammo di peso corporeo per i minuti di attività. Un’attività di 4 MET (ad esempio fare il giardino) consuma 4 volte l’energia utilizzata dal corpo a riposo: se una persona svolge un’attività da 4 MET per 30 minuti, ha svolto 4 x 30 = 120 minuti MET (o 2 ore MET) di attività fisica. Una persona potrebbe altrettanto ottenere 120 minuti MET svolgendo un’attività da 8 MET (ad esempio salire rapidamente le scale) per 15 minuti. Più il corpo lavora duramente durante ogni attività più ossigeno viene consumato e più alto è il livello di MET. Meno di 3 MET è considerata attività fisica di intensità leggera, 3-6 MET attività fisica aerobica di intensità moderata (ad esempio camminare a ritmo veloce in pianura, quando il respiro è più forte ma ancora si riesce a conversare), oltre 6 MET attività fisica aerobica di alta intensità (ad esempio correre a ritmo veloce, quando non si riesce a conversare e si sarà in grado solo di pronunciare qualche parola).

Bibliografia

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