Gabapentinoidi: tanto uso off label con poche evidenze e tossicità importanti

I gabapentinoidi, gabapentin e pregabalin, sono farmaci antiepilettici orali approvati per il trattamento del dolore neuropatico, dell’epilessia focale refrattaria (sia in associazione ad altra terapia antiepilettica, quando questa non è in grado di controllare appieno le crisi epilettiche, sia come monoterapia) e per il disturbo da ansia generalizzata (ansia e preoccupazione eccessive e prolungate difficili da controllare). Le dosi antiepilettiche efficaci sono 150-600 mg al giorno di pregabalin e 600-1800 mg al giorno di gabapentin. Pregabalin è più rapidamente assorbito del gabapentin con (effetto massimo entro un’ora e entro 2-3 ore, rispettivamente) ed ha quindi un più precoce inizio d’azione.

I due farmaci sono stati prescritti sempre più frequentemente (1, 2). Uno studio ha valutato il consumo dei gabapentinoidi dal 2008 al 2018 in 65 paesi. In questi la percentuale media annuale di aumento dei consumi di gabapentinoidi era + 17,20%. La dose giornaliera definita per 10.000 abitanti per giorno (DDD/TID) aumentava da 4,17 nel 2008 a 18,26 nel 2018 (2). Nei paesi ad alto reddito nel 2018 la DDD/TID era 39,92 rispetto ai paesi a basso-moderato reddito che era 6,11, più di 6 volte superiore. I gabapentinoidi inducono euforia dose dipendente in circa il 10% dei casi. Questo effetto può spiegare in parte l’aumentato consumo di questi farmaci.

In Inghilterra è stato stimato che più del 50% delle prescrizioni di gabapentinoidi era per indicazioni off-label con limitate evidenze (3, 4).

Nella Tabella 1 sono riportati gli usi off-label dei gabapentinoidi. In questo articolo commenteremo solo due degli usi-off-label.

1. Il risparmio di oppiacei, utilizzando al loro posto i gabapentinoidi, è stata una risposta ai crescenti danni ad essi correlati, nel tentativo di ridurre le morti per overdose da oppiacei che hanno determinato una vera e propria epidemia negli USA con un picco di 65.000 morti nel 2016 in pazienti che li utilizzavano nel trattamento del dolore cronico non oncologico e per un uso voluttuario con conseguente uso improprio (misuse) ed abuso di tali farmaci (5, 6).
2. Le evidenze dell’efficacia e della tossicità dei gabapentinoidi nel trattamento del prurito erano finora molto limitate. Recentemente una revisione sistematica e metanalisi ha valutato 27 studi con 2016 pazienti. Il pregabalin e il gabapentin dimostravano una significativa riduzione del prurito rispetto ai controlli e quindi potevano essere considerati una promettente alternativa rispetto agli antistaminici e agli antidepressivi (7). Ovviamente l’eterogeneità degli studi e le differenti eziopatogenesi (prurito da insufficienza renale, da patologie dermatologiche e da farmaci) richiedono ulteriori studi per confermare tali risultati.

I gabapentinoidi sono stati inizialmente considerati farmaci sicuri che non inducevano dipendenza. Sebbene a dosi terapeutiche possono presentare rischi minimi di dipendenza, una revisione sistematica ha dimostrato che: – i gabapentinoidi sono sempre più abusati o utilizzati impropriamente come automedicazione; – che i gabapentinoidi possono produrre euforia ed altri effetti piacevoli quali aumento di energia, sentimenti di socievolezza, calma e rilassamento e possono potenziare gli effetti psicoattivi di altri farmaci usati in concomitanza (sostanze che modificano emozioni, percezioni, umore, coscienza, attenzione e comportamento); – che il disturbo da uso di oppioidi è il maggiore fattore di rischio per l’abuso di gabapentinoidi.
Le caratteristiche più preoccupanti erano l’aumento dei danni associati all’uso improprio, abuso e overdose (eccesso di dosi superiore alle dosi raccomandate) di gabapentinoidi che determinavano un aumentato rischio di comportamenti suicidi, di sovradosaggi involontari, di incidenti stradali, di disturbi della coordinazione (traumi cranici e del corpo) e reati, specie quando usati in concomitanza con oppioidi (8, 9).

Dal 2004 al 2015 un database internazionale di eventi avversi ha registrato almeno 12000 abusi da gabapentinoidi; in particolare 7639 (6,6% del totale di 115616) e 4301 (4,8% del totale di 90166) erano reazioni avverse da usi impropri/abuso/dipendenza associate a pregabalin e gabapentin, rispettivamente. Oltre il 75% delle reazioni avverse sono state segnalate dopo il 2012. Inoltre si evidenziava un totale di 27 e 86 casi di morte, rispettivamente associati a pregabalin e gabapentin, usati principalmente in combinazione con oppioidi (10).

Il pregabalin grazie al più rapido inizio di azione ha, rispetto al gabapentin, un rischio più alto di indurre dipendenza, anche se, come evidenziato dalla letteratura, il rischio di dipendenza con il gabapentin non è trascurabile.
Un recente studio ha investigato il rischio con i gabapentinoidi di 3 eventi avversi gravi quali l’uso improprio di questi farmaci, le overdosi ed i gravi traumi (fratture ossee, lussazioni articolari, rotture di tendini e di legamenti, trauma cranici con o senza emorragia subdurale) ed i relativi fattori di rischio (11). In questo studio un grande numero di pazienti (391655 trattati con gabapentin e 226685 con pregabalin) sono stati confrontati con un gruppo di controllo che non riceveva gabapentinoidi. Gli Hazard Ratio dei 3 eventi avversi erano statisticamente significativi e clinicamente rilevanti. Lo studio confermava il maggior rischio di overdose con il pregabalin rispetto al gabapentin. I fattori di rischio significativamente associati a queste reazioni avverse erano il fumo, una storia di uso improprio di farmaci e di overdose, comorbidità di condizioni psichiatriche, prescrizioni di oppioidi, benzodiazepine, antidepressivi e farmaci Z, cioè farmaci ipnotico-sedativi utilizzati per l’insonnia grave come zolpidem, zopiclone e zaleplon, così chiamati perché la prima lettera del nome del farmaco è sempre la Z (11). Pertanto bisogna fare attenzione quando si prescrivono i gabapentinoidi ed i pazienti dovrebbero essere accuratamente informati, selezionati e strettamente monitorati specie se usati in combinazione con altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale.

L’interruzione dei gabapentinoidi determina una sindrome d’astinenza i cui sintomi insorgono da 12 ore a 7 giorni dopo la cessazione. Nella Tabella 2 sono riportati i segni ed i sintomi della sindrome di astinenza. A seconda della dose e della durata dell’uso dei gabapentinoidi (l’incidenza è maggiore con alte dosi e lunga durata, ad esempio più di 4 settimane) una riduzione graduale della dose, prima della interruzione del trattamento, può essere la strategia migliore per evitare la sindrome di astinenza sia nei pazienti ospedalizzati per 5-7 giorni che nei pazienti ambulatoriali, riducendo la dose del 20% alla settimana fino alla sospensione in 4-6 settimane.

Altri eventi avversi importanti sono gli edemi periferici che possono insorgere nel 17% dei pazienti e sono stati associati con lo sviluppo di insufficienza cardiaca in vari case reports. I gabapentinoidi si legano a specifiche subunità del tipo L dei canali del calcio (α2-δ) che potrebbero indurre eventi avversi cardiovascolari. Poiché il pregabalin ha maggiore potenza e affinità di legame a queste subunità, uno studio retrospettivo ha ipotizzato che sia associato ad un maggior rischio di insufficienza cardiaca rispetto al gabapentin (12). In questo studio sono stati considerati pazienti con dolore cronico non oncologico, senza una storia di insufficienza cardiaca, di età tra 65 e 89 anni, che iniziavano una terapia con gabapentinoidi. L’endpoint primario era l’ospedalizzazione o la visita al dipartimento di emergenza con diagnosi di dimissione di insufficienza cardiaca. In 1470 pazienti la percentuale di insufficienza cardiaca era di 18,2 per 1000 persone per anno sottoposte a pregabalin versus 12,5 per 1000 persone per anno trattate con gabapentin. Questi risultati suggeriscono che il pregabalin dovrebbe essere prescritto con molta cautela nei pazienti anziani con dolore cronico non oncologico. Ciò va a supportare le raccomandazioni dell’American Heart Association e dell’EMA, che, seppur basate su limitate evidenze, suggeriscono che il pregabalin, ma non il gabapentin, aumenta il rischio di insufficienza cardiaca.

Infine, tra gli eventi avversi gravi è importante segnalare una grave depressione respiratoria, potenzialmente fatale, che può insorgere quando i gabapentinoidi sono associati ad altri depressivi del sistema nervoso centrale come gli oppioidi o benzodiazepine o quando usati per trattare pazienti anziani con fattori di rischio quali una broncopatia cronica ostruttiva (13). Questo era il risultato di uno studio di popolazione includente 29000 pazienti con broncopatia cronica ostruttiva che confrontava la tossicità dei gabapentinoidi rispetto a quella di un braccio di controllo che non li usava. Il rischio osservato era maggiore durante il primo anno di uso. Ciò sottolinea la necessità di un monitoraggio precoce dei fattori di rischio respiratori prima dell’inizio del gabapentinoide.

Altri eventi avversi sono comuni con i gabapentinoidi che non frequentemente determinano l’interruzione del trattamento (11% circa dei pazienti); eventi avversi gravi non sono comuni (3, 4). Gli eventi avversi più frequenti sono dovuti ad una depressione del sistema nervoso centrale che vanno dalla sonnolenza al coma e sono peggiorati dall’uso concomitante di altri farmaci sedativi. Una Cochrane review ha evidenziato vertigini nel 19%, sonnolenza nel 14% e disturbi dell’andatura nel 14% (4). I pazienti dovrebbero essere informati circa il potenziale impatto sulle capacità ad eseguire compiti che richiedono concentrazione come il guidare. Tali effetti insorgono spesso dopo l’inizio del trattamento e possono diminuire dopo parecchie settimane di trattamento. Offuscamento della vista insorge in circa il 7% dei pazienti. Altri effetti collaterali comuni a carico del sistema nervoso centrale sono difficoltà a concentrarsi, confusione, perdita della memoria, alterazione dell’umore e disturbi del movimento, del sonno e del linguaggio. Questi eventi avversi hanno una correlazione dose-risposta con rischio di complicazioni con le dosi più alte.

Anche l’aumento di peso è altresì comune con i gabapentinoidi, ma in genere è moderato.
Gli effetti collaterali gastrointestinali sono comuni e fra questi la distensione addominale, modifiche dell’appetito, costipazione, bocca secca e nausea che sono tutti dose correlati ad eccezione della costipazione.

L’uso dei gabapentinoidi è molto aumentato negli ultimi 20 anni. I clinici dovrebbero essere consapevoli delle limitate indicazioni approvate e dei rischi legati ad un uso off-label. Gli eventi avversi sono comuni e determinano un’interruzione del trattamento nel 11% dei casi. Eventi avversi gravi sono poco comuni in particolare importanti sono quelli relativi al sistema nervoso centrale specie usi impropri, abusi, overdosi e dipendenza, all’apparato cardiaco e respiratorio.

Cautela è necessaria quando si usano i gabapentinoidi perché ci sono significativi rischi di gravi eventi avversi (inclusa la morte), da uso improprio, abuso e overdosi con insorgenza di sindromi da astinenza se brusca cessazione del farmaco.
Tutti coloro che assumono gabapentinoidi dovrebbero ridurre gradualmente le dosi (in giorni o settimane) per prevenire la sindrome di astinenza.

L’uso improprio, l’abuso, l’utilizzo di alte dosi ed i traumi di vario tipo richiedono un’accurata selezione dei pazienti quando si prescrivono i gabapentinoidi e vi è necessità che i prescrittori siano educati ai rischi di questa classe di farmaci specie quando sono utilizzati in combinazione con altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale.

1. Ashworth J, Bajpai R, Muller S, et al. Trends in gabapentinoid prescribing in UK primary care using the Clinical Practice Research Datalink: an observational study. The Lancet Regional Health – Europe 2023; 27: 100579.
2. Chan AYL, Yuen ASC, Tsai DHT, et al. Gabapentinoid consumption in 65 countries and regions from 2008 to 2018: a longitudinal trend study. Nat Commun 2023; 14: 5005.
3. Athavale A, Murnion B. Gabapentinoids: a therapeutic review. Aust Prescr 2023; 46: 80-85.
4. Chincholkar M. Gabapentinoids: pharmacokinetics, pharmacodynamics and considerations for clinical practice. Br J Pain 2020; 14: 104-114.
5. Jones GH, Bruera E, Abdi S, et al. The opioid epidemic in the United States – overview, origins, and potential solutions. Cancer 2018; 124: 4279-4286.
6. Dalai S, Bruera E. Pain management for patients with advanced cancer in the opioid epidemic era. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2019 Jan: 39: 24-35.
7. Xu W, Dong H, Ran H, et al. Efficacy and safety of pregabalin and gabapentin for pruritus: a systematic review and meta-analysis. J Pain and Symptom Manage 2025; 69: 65-81.
8. Evoy KE, Sadrameli S, Contreras J, et al. Abuse and misuse of pregabalin and gabapentin: a systematic review update. Drugs 2021; 81: 125-156.
9. Molero Y, Larsson H, D’Onofrio BM, et al. Associations between gabapentinoids and suicidal behaviour, unintentional overdoses, injuries, road traffic incidents, and violent crime: population based cohort study in Sweden. BMJ 2019; 365: l2147.
10. Chiappini S, Schifano F. A decade of gabapentinoid misuse: an analysis of the European Medicines Agency’s ‘suspected adverse drug reactions’ database. CNS Drugs 2016; 30: 647-654.
11. Muller S, Bailey J, Bajpai R, et al. Risk of adverse outcomes during gabapentinoid therapy and factors associated with increased risk in UK primary care using the clinical practice research datalink: a cohort study. Pain 2024; 165: 2282-2290.
12. Park EE, Daniel LL, Dickson AL, et al. Initiation of pregabalin vs gabapentin and development of heart failure. JAMA Network Open 2025; 8: e2524451.
13. Olaoye O, Dell’Aniello S, Ernst P et al. Risk of severe exacerbation associated with gabapentinoid use in patients with chronic obstruttive pulmunary disease: a population-based cohort study. COPD 2025; 22: 2534002

• Risparmio di oppioidi
• Dolore acuto postoperatorio
• Disturbo da uso di alcol
• Astinenza da alcol
• Disturbo da deficit di attenzione e iperattività
• Disturbo bipolare
• Mal di schiena cronico non specifico
• Fibromialgia
• Cefalee
• Prurito di varie eziologie, incluso quello uremico e neuropatico
• Disturbi del sonno (sindrome delle gambe senza riposo, movimenti periodici degli arti durante il sonno/veglia)

SEGNI

• Agitazione, confusione e disorientamento
• Sudorazione, salivazione
• Tachicardia, ipertensione
• Disartria, tremore, mioclono, acatisia, convulsioni, stato epilettico
• Disturbi del comportamento, catatonia, psicosi

SINTOMI

• Cefalea
• Ansietà, smania
• Disturbi gastrointestinali, nausea, vomito, diarrea
• Brividi
• Insonnia, fatigue