Gli antagonisti dei recettori NK3 nel trattamento delle vampate di calore in menopausa

Rappresentano un approccio non ormonale per il trattamento delle vampate di calore. L’eziologia delle vampate di calore non era nota fino che Mittelman-Smith e colleghi hanno dimostrato che il centro termoregolatore nell’ipotalamo è innervato dai neuroni kisspectina / neurokinina B (NKB) / dinorfina (conosciuti come neuroni KNDy) che sono stimolati dal NKB e inibiti dagli estrogeni. Dopo la menopausa, gli estrogeni diminuiscono e il segnale NKB aumenta determinando un’attivazione dei neuroni KNDy e di conseguenza le vampate di calore (1).

Successivamente Jayasena e colleghi hanno dimostrato che iniettando NKB in donne volontarie in premenopausa potevano indurre vampate di calore chiarendo così il ruolo di NKB e dei recettori NK3 nelle donne (2).

Nel 2017 è stato eseguito il primo studio di fase II con un antagonista dei recettori NK3 (MLE4901) (3). Questo era uno studio monocentrico, randomizzato doppio cieco placebo-controllato con crossover, eseguito in donne di età 40-62 anni che presentavano un numero di vampate di calore ≥ 7 die. Erano inoltre eleggibili le pazienti che non avevano avuto un ciclo mestruale da almeno 12 mesi e che nelle ultime 8 settimane non avevano assunto un trattamento per le vampate di calore. Le pazienti ricevevano MLE4901 o placebo per 4 settimane alla dose di 40 mg due volte al giorno per via orale, e dopo due settimane di wash out, erano sottoposte a crossover per altre 4 settimane. L’endpoint primario era il numero totale di vampate di calore durante l’ultima settimana dei due periodi di terapia.

Sono state randomizzate 37 donne di cui 28 hanno completato lo studio. MLE4901 riduceva del 45% rispetto al placebo il numero totale di vampate di calore in una settimana. Il trattamento era ben tollerato ma in 3 donne si riscontrava un aumento delle transaminasi (4,5-5,9 volte il limite superiore del normale della alanina aminotransferasi) che regrediva completamente entro 90 giorni. Lo sviluppo del farmaco è stato interrotto in seguito alla tossicità epatica.

FEZOLINETANT
Nel 2019-2020 sono stati pubblicati tre studi di fase II con un altro inibitore dei recettori NK3: il fezolinetant (ESN364) (4-6). Il primo studio, uno studio doppio cieco placebo-controllato di fase IIa, ha valutato l’efficacia e la tossicità di fezolinetant somministrato per 12 settimane per via orale alla dose di 90 mg due volte al giorno (4). Le pazienti di età 40-65 anni presentavano vampate di calore di intensità moderata-severa. L’endpoint primario era il cambiamento dal basale a 12 settimane nel punteggio totale delle vampate di calore. Endpoint secondari erano i tempi del cambiamento della frequenza e dell’intensità delle vampate di calore. Di 87 pazienti randomizzate 80 (92%) hanno completato lo studio. A 12 settimane il fezolinetant riduceva significativamente il punteggio totale delle vampate di calore rispetto al placebo (-26,6 versus -12,2) e diminuiva la frequenza media delle vampate di calore di 5 episodi al giorno rispetto al placebo. La frequenza e la intensità dei sintomi era ridotta già dal primo giorno di trattamento. La qualità di vita migliorava in tutte le sue dimensioni. Il fezolinetant era ben tollerato ed i più comuni effetti avversi con i due trattamenti erano disordini gastrointestinali.

Il secondo studio (VESTA), uno studio randomizzato doppio cieco placebo-controllato di fase IIb, è stato eseguito in 352 pazienti di cui 287 hanno completato lo studio (5). Le donne di età 40-65 anni con almeno ≥ 50 vampate di calore alla settimana erano randomizzate a ricevere per 12 settimane il placebo o fezolinetant a dosi di 15 mg, 30 mg, 60 mg o 90 mg due volte die o 30 mg, 60 mg e 120 mg una volta die. L’endpoint primario era la riduzione della frequenza ed intensità delle vampate di calore di intensità moderata-severa a 4 e 12 settimane. Endpoint secondario era la risposta al trattamento che consisteva in una riduzione ≥ 50% delle vampate di calore.

IL fezolinetant riduceva la frequenza delle vampate di calore da -1,9 a -3,5 al giorno dopo 4 settimane e da -1,8 a -2,6 al giorno dopo 12 settimane, differenze tutte significative rispetto al placebo. La differenza media di intensità delle vampate di calore rispetto al placebo era da -0,4 a -1 dopo 4 settimane (differenze tutte statisticamente significative) e da -0,2 a -0,6 dopo 12 settimane (differenze significative per 60 e 90 mg due volte die e 60 mg una volta die). Le risposte con fezolinetant erano ottenute dall’ 81,4% al 94,7% delle pazienti rispetto al 58,5%ottenuto con il placebo. Gli eventi avversi correlati al trattamento erano lievi-moderati e non si sono verificati eventi avversi gravi.

Infine il terzo studio che ha riportato i risultati di un altro endpoint secondario dello studio VESTA, cioè l’effetto del fezolinetant sulla riduzione delle vampate di calore evidenziate nel diario giornaliero e i patient-reported outcomes (6). Nelle 352 pazienti valutate dopo 12 settimane i cambiamenti medi nel Hot Flash-Related Daily Interference Scale a 4 settimane (placebo: -2,2; fezolinetant: range da -2,5 a -3,8) e a 12 settimane (placebo: -2,9; fezolinetant; range da -3,3 a -4,3) eccedono la differenza minima clinicamente importante (1,76). Il punteggio del Greene Climateric Scale -VMS migliora per molte delle dosi di fezolinetant rispetto al placebo (a 4 settimane, placebo: -1,7, fezolinetant: da -2,1 a -3,3; a 12 settimane, placebo: -2,1, fezolinetant: da -2,7 a -3,6). In conclusione il fezolinetant per via orale è associato ad una migliore qualità di vita ed altre misure di patient-reported outcomes inclusa una riduzione dell’interferenza delle vampate di calore con le attività della vita quotidiana.

Successivamente sono stati pubblicati due studi di fase III: lo SKYLIGHT 1 e 2.

SKYLIGHT 1 è uno studio randomizzato doppio cieco placebo-controllato di fase III, eseguito in donne di età 40-65 anni con una media di vampate di calore di intensità moderata-severa ≥ 7 al giorno, che sono state randomizzate a ricevere placebo (175 pazienti), fezolinetant 30 mg (174 pazienti) o fezolinetant 45 mg (173 pazienti) al giorno per 12 settimane. Le pazienti riceventi placebo che completavano lo studio venivano ri-randomizzate a ricevere 30 mg o 45 mg di fezolinetant per altre 40 settimane. Endpoint coprimari erano i cambiamenti medi in frequenza ed intensità delle vampate di calore dal basale a 4 e 12 settimane. Le caratteristiche delle pazienti erano ben bilanciate tra i tre trattamenti. Per effetti collaterali o decisione dei pazienti interrompevano il trattamento prima delle 12 settimane 23 pazienti del gruppo placebo, 31 del gruppo 30 mg di fezolinetanty e 13 del gruppo 45 mg di fezolinetant. Rispetto al placebo i pazienti che ricevevano 30 e 45 mg di fezolinetant presentavano, rispettivamente, una significativa riduzione della frequenza delle vampate di calore a 4 settimane (-1,87 e -2,07) e a 12 settimane (-2,39 e -2,55). In termini di riduzione percentuale della frequenza delle vampate di calore a 4 e 12 settimane si otteneva -48% e -56% con 30 mg di fezolinetant e -51% e -61% con 45 mg di fezolinetant. Una diminuzione della frequenza delle vampate di calore si otteneva anche con il placebo, rispettivamente, -30% e -35%.

Anche l’intensità delle vampate di calore si riduceva significativamente a 4 settimane (-0,15 e -0,19) e a 12 settimane (-0,24 e -0,20). Il miglioramento della frequenza e dell’intensità delle vampate di calore iniziava già dopo la prima settimana e si manteneva per 52 settimane. Durante le 12 settimane gli eventi avversi emergenti dal trattamento occorrevano nel 37% delle pazienti trattate con 30 mg, nel 43% delle pazienti trattate con 45 mg e nel 45% di quelle trattate con placebo. Cefalea era l’evento avverso più frequente che però non era significativamente superiore a quanto riscontrato con il placebo. L’incidenza di aumento delle transaminasi era bassa (una paziente trattato con placebo e due pazienti trattate con 30 mg di fezolinetant). Questi eventi avversi erano generalmente asintomatici, transitori e si risolvevano mentre i pazienti continuavano il trattamento o dopo l’interruzione del trattamento (7).

SKYLIGHT 2 è un altro studio randomizzato doppio cieco placebo-controllato di fase III, che ha arruolato 500 pazienti e che confrontava, in donne con le stesse caratteristiche dello studio SKYLIGHT 1, il placebo (167 pazienti) versus fezolinetant 30 mg die (166 pazienti) e fezolinetant 45 mg die (167 pazienti). Le pazienti riceventi placebo che completavano lo studio venivano ri-randomizzate a ricevere 30 mg o 45 mg di fezolinetant per altre 40 settimane. Gli endpoint coprimari erano i cambiamenti giornalieri medi in frequenza ed intensità delle vampate di calore dal basale a 4 e 12 settimane. Anche in questo studio le due dosi di fezolinetant erano significativamente superiori rispetto al placebo a 4 e 12 settimane. La frequenza delle vampate di calore rispetto al placebo era ridotta a 4 settimane (-1,82 e -2,55) e a 12 settimane (-1,86 e -2,53). In termini di riduzione percentuale della frequenza delle vampate di calore a 4 e 12 settimane si otteneva -51,6% e -58,6% con 30 mg di fezolinetant e -55,2% e -64,3% con 45 mg di fezolinetant. Anche in questo studio si osservava una riduzione della frequenza delle vampate di calore con il placebo a 4 e 12 settimane, rispettivamente, -33.6% e -45,3%.

Anche l’intensità delle vampate di calore si riduceva significativamente a 4 settimane (-0,15 e -0,29) e a 12 settimane (-0,16 e -0,29). Il miglioramento della frequenza e dell’intensità delle vampate di calore anche in questo studio iniziava già dopo la prima settimana e si manteneva per 52 settimane.
Durante le 12 settimane gli eventi avversi emergenti dal trattamento occorrevano nel 40% delle pazienti trattate con 30 mg di fezolinetant, nel 36% delle pazienti trattate con 45 mg e nel 32% di quelle trattate con placebo. Gli eventi avversi gravi emergenti dal trattamento erano infrequenti e riportati dal 2%, 1% e 0% delle pazienti riceventi, rispettivamente, fezolinetant 30mg, fezolinetant 45 mg e placebo. Cefalea era l’evento avverso più frequente ma con la stessa percentuale del placebo (8).

SKYLIGHT 4 è uno studio randomizzato doppio cieco, placebo-controllato di fase III, che ha valutato la tossicità del fezolinetant sull’endometrio dopo 52 settimane di trattamento con dosi di 30 e 45 mg die (9). Sono state arruolate 1830 pazienti in postmenopausa con vampate di calore. L’endpoint primario erano gli eventi avversi emergenti dal trattamento, ed in particolare la percentuale di partecipanti con iperplasia endometriale e con carcinoma endometriale. Gli endpoint secondari erano i cambiamenti nella densità minerale ossea e del punteggio dell’osso trabecolare (tecnica di valutazione della struttura ossea che permette di calcolare il rischio di fratture). Gli eventi avversi emergenti dal trattamento occorsero nel 64,1% del gruppo placebo, nel 67,9% del gruppo 30 mg di fezolinetant e 63,9% del gruppo 45 mg di fezolinetant. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento portavano alla sua interruzione una simile percentuale di pazienti, rispettivamente, 4,3%, 5,6% e 4,6%. La salute dell’endometrio era valutata in 599 pazienti: solo una di 210 pazienti presentò un’iperplasia dell’endometrio con la dose di fezolinetant 45 mg. Un carcinoma dell’endometrio è stato evidenziato in una paziente trattato con fezolinetant 30 mg. Un incremento degli enzimi epatici con più di 3 volte il limite superiore è stato osservato in 6 di 583 pazienti sottoposte a placebo, in 8 di 590 pazienti trattate con fezolinetant 30 mg e 12 di 589 pazienti trattate con fezolinetant 45 mg. Non sono stati evidenziati eventi avversi gravi emergenti dal trattamento a livello epatico. I cambiamenti nella densità minerale ossea e nel punteggio dell’osso trabecolare erano simili tra i tre gruppi di pazienti.

Sulla base dei due studi di fase III la FDA nel maggio 2023 ha approvato e reso disponibile per uso clinico il fezolinetant. L’EMA ha approvato il farmaco il 7.12.2023. Il fezolinetant secondo FDA dovrebbe essere somministrato a dosi di 45 mg die, con o senza cibo. La compressa dovrebbe essere assunta allo stesso orario ogni giorno. Se una dose non viene assunta o non presa a tempi regolari la paziente dovrebbe prenderla più presto possibile e poi ritornare alla schedula di somministrazione a partire dal giorno successivo. Dato il rischio di un aumento delle transaminasi o danno epatico la FDA ha raccomandato, prima di iniziare il trattamento con il fezolinetant, di eseguire un’esame del sangue per valutare la funzionalità epatica. Questo esame va ripetuto ogni tre mesi per i primi nove mesi dell’uso del farmaco. Le pazienti che presentassero sintomi potenzialmente correlati a danni al fegato, quali nausea, vomito o ittero dovrebbero contattare un medico. Il farmaco non dovrebbe essere usato con inibitori del CYP1A2.

Il 12.9.2024 la FDA ha aggiornato l’avvertenza dopo aver valutato un report post marketing di un grave danno epatico in una paziente che aveva assunto il fezolinetant per 40 giorni: aumento della alanina transaminasi di 10 volte, aumento della fosfatasi alcalina più di 4 volte e della bilirubina più di 3 volte. Interrompendo il fezolinetant i segni ed i sintomi del grave danno epatico gradualmente si sono risolti con il ritorno alla norma della funzionalità epatica. La nuova avvertenza raccomanda di eseguire un test ogni mese della funzionalità epatica e poi ogni 3 mesi fino a 9 mesi.
Il costo del farmaco è molto alto: circa 550$ al mese.

REVISIONI SISTEMATICHE E METANALISI SUL FEZOLINETANT
Una revisione sistematica dell’efficacia e tollerabilità del fezolinetant è stata pubblicata nel 2023 (10). Sono stati inclusi 5 studi (4-9) di cui uno studio (voce bibliografica 5 e 6) presenta i risultati dello stesso studio in quanto la referenza 5 valuta efficacia e tossicità del fezolinetant e la referenza 6 ne valuta l’impatto sulla qualità di vita. Questa metanalisi evidenzia una significativa riduzione nella frequenza media giornaliera delle vampate di calore a 4 e 12 settimane dal basale (-2,36) ed una significativa diminuzione dell’intensità del sintomo. Inoltre vi era un miglioramento nei punteggi dei questionari sulla qualità di vita. Non vi erano significative differenze nell’incidenza degli eventi avversi mentre gli eventi avversi emergenti dal trattamento mostravano un leggero aumento con fezolinetant. Anche l’interruzione dei trattamenti era simile tra i due gruppi di pazienti. I sanguinamenti uterini avevano una incidenza più bassa mentre gli eventi endometriali e l’epatotossicità mostrano un trend in incremento nel gruppo fezolinetant che però non era statisticamente significativo. Lo studio concludeva che il fezolinetant poteva essere un’ottima opzione per il trattamento delle vampate di calore della menopausa ma avvertiva il rischio di iperplasia e tumore dell’endometrio. L’eterogeneità dei dati analizzati e il breve periodo di follow-up degli studi eseguiti erano i limiti maggiori di questa metanalisi. Nel 2024 sono state pubblicate tre ulteriori revisioni sistematiche e metanalisi con conclusioni simili riguardo l’efficacia (11-13).

Due revisioni sistematiche hanno cercato di valutare il fezolinetant rispetto ad altre terapie non ormonali per il trattamento delle vampate di calore (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, quali ad esempio, duloxetina e venlafaxina e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, quali ad esempio il citalopram ed escitalopram, fluoxetina, etc).

In una revisione sistematica qualitativa è stato confrontato il risultato sulle vampate di calore ottenuto negli studi di fase II del fezolinetant rispetto a quello ottenuto in 7 studi clinici randomizzati con inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (14). Questo studio sembra indicare che gli antagonisti dei recettori NK3 determinano una maggiore riduzione della frequenza e della intensità delle vampate di calore e delle sudorazioni notturne rispetto agli inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina.

Un’altra revisione sistematica e network metanalisi ha confrontato il fezolinetant con 27 regimi di ormonoterapia da cui sembra che i cambiamenti nella frequenza delle vampate di calore non sia diversa fra i due trattamenti (15). Invece il fezolinetant sembra ridurre la frequenza delle vampate di calore di intensità moderata-severa più delle terapie non ormonali quali paroxetina, desvenlafaxina, gabapentina.

ELINZANETANT
Il farmaco è un antagonista dei recettori NK3 ed anche NK1. Al momento non è stato autorizzato dagli enti regolatori. Sono stati pubblicati due studi di fase II e due studi di fase III.
RELENT-1 è uno studio randomizzato doppio cieco, placebo-controllato di fase IIb in 76 donne in postmenopausa con vampate di calore di intensità moderata-severa (7-20 vampate di calore die) che ricevevano elinzanetant o placebo una volta al giorno per 14 giorni a dosi di 50, 100, 150 e 300 mg. Le pazienti compilavano un diario della frequenza e intensità delle vampate di calore e dei risvegli dovuti a sudorazioni notturne prima e durante il trattamento (16). Le vampate di calore diminuivano in tutti i gruppi incluso il placebo. La riduzione media della frequenza delle vampate di calore dal basale alla seconda settimana era del 37% nel gruppo placebo e del 24%, 59%, 84% e 66%, rispettivamente, con 50, 100, 150 e 300 mg di elinzanetant. La riduzione media dei risvegli da sudorazioni notturne era 20%, 55%, 81% e 63% con elinzanetant e 32% con placebo. Il miglioramento con elinzanetant ≥150 mg era evidente già nella prima settimana di trattamento. Gli eventi avversi più comuni erano lieve sonnolenza e cefalea ed erano più frequenti nel gruppo che assumeva 300 mg.
SWITCH-1 è uno studio randomizzato placebo-controllato di fase IIb, che valutava l’attività e la tollerabilità di 4 diverse dosi di elinzanetant (40 mg, 80 mg, 120 mg e 160 mg) rispetto al placebo in 199 pazienti con ≥ 7 vampate di calore di intensità moderata-severa (17). L’endpoint primario era la riduzione media della frequenza e dell’intensità delle vampate di calore a 4 e 12 settimane dal basale. Endpoint secondari erano i patient-reported outcome sul sonno e sulla qualità di vita.

Elinzanetant a dosi di 120 mg e 160 mg riducevano la frequenza delle vampate di calore rispetto al placebo dalla prima settimana alla 12 settimana di trattamento. La riduzione delle vampate di calore con elinzanetant 120 mg era statisticamente significativa a 4 (-3,93) e 12 (-2,95) settimane rispetto al placebo e con 160 mg die a 4 settimane (-2,63). Ambedue le dosi inoltre miglioravano clinicamente il sonno e la qualità di vita. Tutte le dosi erano ben tollerate.

OASIS1 e OASIS2 sono due studi randomizzati, doppio cieco placebo-controllati di fase III, che hanno valutato efficacia e tossicità di elinzanetant (18).

Donne in postmenopausa di età 40-65 anni che riferivano vampate di calore di intensità moderata-severa sono state randomizzate a ricevere elinzanetant 120 mg die o placebo per 12 settimane seguite da 120 mg per altre 14 settimane. L’endpoint primario includeva i cambiamenti medi nella frequenza ed intensità dal basale a 4 e 12 settimane riportate in un diario giornaliero. Gli endpoint secondari erano i patient-reported outcomes, lo Sleep Disturbance short form e il questionario Menopause-Specific quality of life.

Le pazienti erano randomizzate a ricevere elinzanetant (OASIS 1: 199 pazienti; OASIS2: 200 pazienti) o placebo (OASIS1: 197 pazienti e OASIS2: 200 pazienti). Un totale di 309 pazienti (78%) (OASIS1) e 324 pazienti (81%) (OASIS2) ha completato lo studio. I valori medi basali di vampate di calore con elinzanetant e placebo erano 13,4 versus 14,3 (OASIS1) e 14,7 versus 16,2 (OASIS2). L’intensità basale delle vampate di calore era 2,6 versus 2,5 (OASIS1) e 2,5 versus 2,5 (OASIS2).
Elinzanetant riduceva significativamente la frequenza a 4 settimane delle vampate di calore rispetto al placebo (OASIS1: -3,3; OASIS2: -3.0) e a 12 settimane (OASIS1: -3,2; OASIS2: -3.2). In termini di riduzione percentuale della frequenza delle vampate di calore a 4 e 12 settimane si otteneva nello studio OASIS1 -55,9% e -65.0% con elinzanetant e -31,4% e -42,2% con placebo. Mentre nello studio OASIS2 le percentuali a 4 e 12 settimane erano -57,9% e -67,0% con elinzanetant e -35,7% e -45,9% con placebo.

Anche l’intensità delle vampate di calore diminuiva significativamente a 4 settimane (OASIS1: -0,3; OASIS2: -0,2) e a 12 settimane ((OASIS1: -0,4; OASIS2: -0,3). Inoltre elinzanetant migliorava i disturbi del sonno e la qualità di vita correlata alla menopausa a 12 settimane. Gli eventi avversi emergenti dei trattamenti erano lievi o moderati con pochi eventi gravi. La cefalea e la fatigue nelle 12 settimane erano più frequenti del placebo. Non erano riportate alterazioni della funzionalità epatica e neanche casi di iperplasia dell’endometrio o carcinomi dell’endometrio.

CONCLUSIONI
Gli antagonisti dei recettori NK3, fezolinetant, l’unico finora approvato dalla FDA e dall’EMA, e elinzanetant hanno dimostrato una significativa efficacia nel ridurre la frequenza e l’intensità delle vampate di calore e nel migliorare la qualità di vita delle donne in menopausa. L’elinzanetant, che è un antagonista anche dei recettori NK1 ha un’efficacia nel controllo dell’insonnia. La tossicità dei due trattamenti è modesta se si escludono i rari casi segnalati con il fezolinetant di danno epatico importante, che regredisce con la sospensione del farmaco e che richiede un monitoraggio mensile della funzionalità epatica in basale, cioè prima di iniziare il trattamento, per i primi 3 mesi e poi ogni 3 mesi fino a 9 mesi. Al momento non vi sono dati con gli antagonisti dei recettori NK3 in pazienti neoplastici trattati con ormonoterapie che inducono vampate di calore nelle donne affette da carcinoma della mammella e negli uomini affetti da carcinoma della prostata.

Purtroppo, come succede per tutte le terapie di supporto, la FDA continua a chiedere per ottenere l’approvazione di un nuovo farmaco almeno due studi randomizzati di fase III versus placebo, che considerando l’assenza di un vuoto terapeutico (cioè la mancanza di terapie approvate dall’ente regolatorio o di uso corrente nella pratica clinica) rende questi studi non etici.
Inoltre, per poter realmente comprendere il rapporto rischio/beneficio ed il valore degli inibitori degli NK3 antagonisti nel trattamento delle vampate di calore è necessario che, dopo l’approvazione, il fezolinetant (e quando approvato, il elinzanetant) dovranno essere confrontati con alcune delle numerose terapie non ormonali finora utilizzate nella pratica clinica con successo (ad esempio gli inibitori della ricaptazione della serotonina, o gli inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina, o gli anticonvulsivanti).

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