Gli inibitori della pompa protonica (PPI): è ora di rispettare le indicazioni e deprescrivere senza se e senza ma

I PPI sono frequentemente prescritti per durate e indicazioni inappropriate in Europa e US. Questo uso inappropriato si associa con un aumentato rischio di eventi avversi e di costi per i Servizi Sanitari. Da anni si parla di iniziative per promuovere la deprescrizione dei PPI tra i medici, i farmacisti e gli infermieri, ma l’efficacia è stata limitata. Al contrario, gli interventi multifattoriali che coinvolgono attivamente i pazienti hanno dimostrato un maggiore successo.

Un articolo pubblicato online nel mese di aprile sulla rivista JAMA Internal Medicine ha valutato l’efficacia di un intervento rivolto ai pazienti e ai medici di base per ridurre l’uso potenzialmente inappropriato di PPI nell’assistenza primaria (1, 2). Questo ha stimolato un grande interesse da parte nostra, dato che il problema è molto importante anche in campo oncologico, cosa che ci ha indotti a fare il punto sull’uso dei PPI.

I PPI funzionano inibendo in maniera specifica l’enzima idrogeno-potassio ATPasi, noto come pompa protonica, presente sulle cellule che rivestono lo stomaco che sono deputate alla produzione di succhi gastrici (cellule parietali gastriche). Così viene inibita la produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose dipendente e interessa tanto la secrezione a digiuno che quella indotta dall’assunzione di cibo. I PPI vengono convertiti nella loro forma attiva solo una volta giunti nelle cellule parietali gastriche. La secrezione di acido cloridrico ricomincia solo quando vengono prodotte e rilasciate nuove molecole di idrogeno-potassio ATPasi. In questo modo, nonostante i PPI abbiano una breve emivita (al massimo due ore), la secrezione gastrica acida viene inibita per un tempo più lungo (24-48 ore).

Appartengono alla categoria dei PPI: – omeprazolo; -pantoprazolo; – lansoprazolo; – esomeprazolo; – rabeprazolo. La loro efficacia e tossicità è sovrapponibile. I PPI hanno una prevalenza d’uso pari al 17,8% della popolazione totale (circa 10.5 milioni di persone).

I PPI sono farmaci di vecchia generazione tipicamente indicati per la durata di settimane – mesi ma sono spesso continuati indefinitivamente esponendo i pazienti al rischio di eventi avversi con minima possibilità che continuarli induca ulteriori benefici.
Un’indagine, eseguita in Canada dal 2010 al 2016, ha valutato retrospettivamente i pazienti che utilizzavano PPI per un periodo più lungo di 15 mesi che erano il 45% (2.885 di 6.414 pazienti) del totale (3).

L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), allo scopo di limitare la prescrizione cronica di PPI e ricondurre la rimborsabilità del SSN entro condizioni d’uso appropriate, ha inizialmente identificato i criteri di rimborsabilità in due note prescrittive, la Nota 1 e 48.

• La Nota 1 prevedeva il rimborso limitato alla prescrizione dei PPI nella prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore durante un trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei o durante una terapia con aspirina a basse dosi, purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio: – storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita; – concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici; – età avanzata.
• La Nota 48 prevedeva il rimborso dei PPI in base alla durata del trattamento e cioè 4 settimane oppure occasionalmente 6, per curare: – ulcera duodenale o gastrica in associazione a farmaci per l’eradicazione dell’infezione; – reflusso gastroesofageo (primo episodio). Vengono inoltre rimborsati in caso di trattamenti prolungati da rivalutare dopo un anno per: – sindrome di Zollinger-Ellison; – ulcera duodenale o gastrica (recidivante); – malattia da reflusso gastroesofageo (recidivante).

Recentemente AIFA, con Determina n° 238/2026 del 7.3.2026 ha abolito le Note 1 e 48 ed al loro posto ha istituito la Nota N01. La spesa complessiva dei medicinali di cui alla Nota N01 è stata pari a 619.80 milioni di euro per l’anno 2024, registrando una variazione in diminuzione del 5,5% rispetto all’anno precedente. A 12 mesi dalla data di efficacia del presente atto l’AIFA provvederà al monitoraggio della spesa e dei consumi, riservandosi in caso di scostamento della spesa rispetto al valore di euro 585.71 milioni, la facoltà di avviare un nuovo procedimento di rinegoziazione dei medicinali assoggettati alla disciplina della Nota AIFA N01.

Una delle criticità della Nota AIFA N01 per la profilassi primaria con i PPI è l’identificazione della soglia dei 65 anni come fattore di rischio se associato all’uso di anticoagulanti, antiaggreganti e corticosteroidi che non compare come indicazione autorizzata nelle schede tecniche dei PPI (4). Inoltre, sempre nell’area della prevenzione primaria la lista delle comorbidità aumenta la possibilità di estendere l’autorizzazione all’uso di PPI in condizioni di aree “ad alto rischio” mal definibili come ad esempio nelle neoplasie (senza specificare quali, a che stadio di malattia e con quali trattamenti antitumorali specifici e senza considerare le interazioni tra PPI e terapie antitumorali). La Nota N01 potrebbe quindi aumentare ulteriormente l’uso non appropriato dei PPI più che ridurre l’uso.

I PPI sono generalmente considerati farmaci sicuri e con pochi effetti collaterali a breve termine quali dolori addominali, meteorismo, stipsi, diarrea, vertigini, bocca secca, cefalea, prurito, rash cutanei e nausea.

L’uso dei PPI a lungo termine è stato associato, però, a numerosi eventi avversi, ma tutti gli studi che hanno segnalato queste specifiche associazioni sono stati studi osservazionali che dovrebbero essere interpretati con cautela a causa di potenziali fattori confondenti (5). La sicurezza a lungo termine dei PPI rimane quindi oggetto di dibattito con risultati incoerenti tra i vari studi. D’altronde, studi randomizzati controllati che hanno confrontato i PPI con placebo non hanno dimostrato una più alta incidenza di ogni evento avverso (6). Di PPI.

Riportiamo di seguito i principali eventi avversi segnalati in corso di uso prolungato di PPI.
– Infezioni intestinali da Clostridium difficile ed altri germi. Alcune metanalisi hanno evidenziato che l’uso dei PPI era associato ad un incrementato rischio di infezione da Clostridium difficile, anche in assenza di uso di antibiotici, e di altre infezioni gastrointestinali quali la salmonellosi ed il campylobacter (7-8). Il meccanismo patofisiologico coinvolto in questo aumentato rischio di infezione non è stato chiarito.
– Colite microscopica. In uno studio caso controllo l’uso dei PPI era significativamente superiore in pazienti con colite microscopica che nei controlli (9).
– Ipergastrinemia. È stato documentato un incrementato rischio di carcinoma del colon dovuto a ipergastrinemia (10).
– Gastrite atrofica. Pazienti sottoposti ad uso prolungato di PPI hanno una propensione a sviluppare una gastrite cronica atrofica; il rischio è minimo e le conseguenze cliniche incerte (11).
– Colonizzazione intestinale da organismi resistenti a molti farmaci. In una metanalisi di 12 studi osservazionali che includeva 22.305 pazienti, la soppressione dell’acido cloridrico incrementava la colonizzazione intestinale da germi resistenti alla vancomicina, ai beta-lattamici e ai carbapenemici. Il meccanismo possibile era un incremento dei batteri che sopravvivono al transito dallo stomaco all’intestino a causa dell’uso dei PPI e una diretta alterazione della composizione del microbiota (12).
– Malattia infiammatoria intestinale. In uno studio, che metteva in comune dati da tre coorti osservazionali che includevano > 600.000 individui seguiti per una mediana di 12 anni, il rischio di malattia infiammatoria intestinale era aumentato nei pazienti che utilizzavano regolarmente i PPI rispetto a chi non li utilizzava (13).
Malassorbimento di magnesio. I PPI possono causare ipomagnesemia da ridotto assorbimento intestinale (14). Una metanalisi di 9 studi osservazionali che includeva 109.798 pazienti ha evidenziato un rischio elevato di ipomagnesemia nei pazienti che assumevano PPI rispetto a chi non li utilizzava (15).
– Calcio e rischio di fratture. L’ipocloridria potrebbe teoricamente ridurre l’assorbimento di calcio, ma l’effetto sembra essere rilevante solo per l’assorbimento del calcio insolubile in acqua (i.e., il carbonato di calcio). L’ipocloridria indotta da PPI può aumentare l’attività osteoclastica diminuendo la densità ossea (16). Sebbene un’associazione tra uso di PPI e fratture ossee sia plausibile la causalità non è stata dimostrata. Nonostante ciò la FDA ha aggiunto come informazione sull’uso dei PPI il possibile incremento del rischio di fratture.
– Malassorbimento di vitamina B12. La ridotta acidità gastrica compromette il rilascio della vitamina B12 legata alle proteine contribuendo alla carenza di vitamina B12 nei soggetti che utilizzano i PPI a lungo termine (17).
– Malassorbimento di ferro. L’acido gastrico gioca un ruolo nell’assorbimento del ferro e l’uso di PPI è stato associato con una diminuzione del suo assorbimento (18). In molti casi questo effetto non ha rilevante significato clinico.
– Malattie del rene. I PPI possono causare una nefrite acuta interstiziale che non è dose dipendente e recidive o esacerbazioni possono avvenire dopo una seconda esposizione ai PPI (19). Inoltre i PPI sono stati associati con un aumentato rischio di casi di malattia cronica renale, con progressione di tale malattia e malattia renale allo stadio terminale (20). Il meccanismo sottostante l’associazione tra i PPI e la malattia cronica del rene non è conosciuto.
– Malattie cardiovascolari. Molti studi hanno dimostrato un legame tra uso prolungato di PPI e malattie cardiovascolari. I PPI incrementano livelli asimmetrici di dimetilarginina (ADMA) che aumenta il rischio di infarto del miocardio bloccando l’enzima dimetilarginina dimerilaminoidrolasi. L’ADMA blocca l’ossido nitrico sintasi che porta ad un decremento nella produzione di ossido nitrico, aumento della contrazione vascolare e diminuzione del rilassamento vascolare. Una metanalisi di 17 studi clinici randomizzati ha evidenziato un 70% di maggiore alto rischio cardiovascolare in chi assumeva PPI (21). D’altra parte un’altra metanalisi di 66 studi ha fallito nell’identificare un legame tra uso continuativo di PPI e eventi cardiovascolari maggiori (22). L’uso di PPI aumenta anche il rischio di ictus con lo stesso meccanismo d’azione. Una metanalisi di 9 studi clinici randomizzati di alta qualità evidenzia una correlazione positiva tra PPI e ictus (23).
– Induzione di lupus eritematoso sistemico dai PPI. La sorveglianza post marketing ha evidenziato il rischio di insorgenza o esacerbazione del lupus da parte dei PPI. Molti casi sono subacuti e insorgono dopo giorni o anni dall’inizio dei PPI (24). Molti pazienti migliorano dopo 4-12 settimane dalla sospensione dei PPI.
– Associazioni di incerto significato. Non è chiaro se l’uso dei PPI è associato ad un aumentato rischio di COVID-19 anche se alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti che prendono PPI sono ad incrementato rischio di grave COVID-19 ma non di aumentata suscettibilità all’infezione (25). Alcuni studi hanno trovato un’associazione tra uso di PPI e demenza (26) e polmoniti (27), ma i risultati sono contrastanti.

Infine non è chiaro se l’uso di PPI è associato con un aumentato rischio di morte. In uno studio osservazionale di coorte che includeva 275.977 nuovi utilizzatori di PPI e 73.335 nuovi utilizzatori di inibitori dei recettori dell’istamina 2, la percentuale di morte incidentale era più alta con l’uso dei PPI (28). La causa di questo apparente aumento del rischio di morte non è conosciuta e più studi sono necessari per valutare se questa associazione è dovuta a fattori confondenti non valutati.

I PPI raramente presentano interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci, ma alcuni suggeriscono di evitare la somministrazione contemporanea con farmaci antisecretori, quali ad esempio gli inibitori dei recettori dell’istamina 2, gli analoghi delle prostaglandine come il misoprostol, e analoghi della somatostatina come l’octreotide. I farmaci antisecretori possono essere utilizzati con un PPI se c’è un intervallo di tempo adeguato tra la loro somministrazione (ad esempio somministrare al momento di andare a letto l’inibitore dei recettori dell’istamina 2 dopo assunto un PPI al mattino).

Inoltre i forti induttori del CYP2C19 (ad esempio la rifampicina) possono determinare una riduzione dell’efficacia di alcuni PPI (omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo); pertanto dovrebbe essere evitata la contemporanea somministrazione di questi PPI con la rifampicina.

Inoltre i PPI diminuiscono la biodisponibilità di alcuni farmaci che richiedono l’acidità gastrica per essere solubilizzati e assorbiti: – antifungini azolici; – HCV agenti antivirali; – HIV antiretrovirali; – micofenolato mofetil; – inibitori delle tirosin kinasi (TKi) come, ad esempio, erlotinib, gefitinib, neratinib, pazopanib, etc.

Uno studio retrospettivo eseguito in 12.538 pazienti di età ≥ 66 anni con carcinoma del polmone, del rene, del fegato, del pancreas e leucemia mieloide cronica ha valutato l’uso contemporaneo (definito come somministrazione di almeno 30 giorni di PPI nei primi 90 giorni dall’inizio dei TKi) di TKi-PPI. La prevalenza di TKi-PPI era del 22,7%. L’uso contemporaneo diminuiva la sopravvivenza globale a 90 giorni ed a un anno ma non era associato a sospensione del trattamento. Gli autori concludevano che l’uso concomitante di TKi-PPI è associato ad un aumento del rischio di morte (29).

Il clopidogrel richiede la conversione alla forma attiva tramite il CYP2C19. L’omeprazolo diminuisce l’attivazione del clopidogrel.

Infine i PPI possono aumentare la tossicità del methotrexate ritardandone l’eliminazione e possono aumentare le concentrazioni seriche del warfarin.

Il termine deprescrivere è una parte essenziale della “buona prescrizione” per garantire un uso sicuro ed efficace dei farmaci. Questo processo richiede attenzione, tempo ed in molti casi competenze e conoscenze specifiche. Per deprescrivere, infatti, sono necessarie conoscenze tecniche, come un programma di riduzione ottimale del dosaggio, nonché competenze nel processo decisionale condiviso, nella comunicazione e nella gestione dei sistemi sanitari in una cultura medica che storicamente è stata più orientata ad aggiungere farmaci che a interromperli (30).

Il termine si riferisce ad un processo di sospensione dei farmaci, supervisionato da un professionista sanitario, con l’obiettivo di gestire la polifarmacoterapia e migliorare gli esiti clinici del trattamento. Questo può includere la revisione completa dell’elenco dei farmaci assunti dal paziente e la sospensione o riduzione sistematica del dosaggio di tutti i farmaci con un rapporto sfavorevole tra benefici e rischi, nonché interventi mirati su specifici tipi di farmaci ad alto rischio, come nel caso dei PPI somministrati a lungo termine.

L’obiettivo generale della deprescrizione è migliorare gli esiti clinici rilevanti per il paziente. I pazienti hanno differente esperienza dei potenziali benefici e rischi derivanti dall’uso dei farmaci, differiscono nel modo in cui valutano questi esiti e nel loro atteggiamento nei confronti della sospensione dei farmaci. Pertanto le linee guida possono variare tra i pazienti. Un obiettivo comune per la deprescrizione include la riduzione del carico complessivo dei farmaci e il miglioramento della qualità di vita.
Gli interventi di deprescrizione sono in genere efficaci nel ridurre il numero dei farmaci e migliorarne l’appropriatezza dell’uso, migliorando, inoltre, l’aderenza ai rimanenti trattamenti. In questi specifici obiettivi della deprescrizione la deintensificazione della terapia farmacologica può essere inquadrata come parte di buona pratica clinica, poiché tutti i farmaci sono potenzialmente dannosi, costano e aggiungono problemi legati agli eventi avversi e, talora, alla mancanza di efficacia.

I pazienti che non dovrebbero essere considerati per deprescrivere i PPI sono:

• Pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo complicato come quelli con una storia di grave esofagite erosiva, ulcera esofagea o stenosi peptica. Molti pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) hanno una esofagite non erosiva. D’altronde circa il 20% dei pazienti con GERD non trattata hanno un’esofagite erosiva che può portare a complicazioni come il sanguinamento gastrointestinale o stenosi esofagee. I PPI sono efficaci nel guarire l’esofagite erosiva e nel prevenire lo sviluppo e la recidiva di complicazioni di GERD negli utilizzatori a lungo termine. Una storia di esofagite erosiva è più comune tra persone che hanno un esofago di Barrett (31). In aggiunta la recidiva di esofagite è comune dopo la sospensione del trattamento, specie in quei pazienti con malattia clinicamente più significativa. Pertanto in pazienti con una storia conosciuta di più grave esofagite erosiva (grado C e D) o quelli con complicazioni GERD correlate i PPI non dovrebbero essere considerati per la deprescrizione a meno che i benefici ed i danni siano stati pesati e discussi con i pazienti.
• Pazienti con esofago di Barrett, esofagite eosinofila o fibrosi polmonare idiopatica. Ci sono molte condizioni in cui un trial di deprescrizione ha il potenziale di causare più danni che benefici e non dovrebbe essere perseguito. Una complicazione grave del GERD è l’adenocarcinoma dell’esofago e nei pazienti con esofago di Barrett vi è evidenza, sia da studi osservazionali che da studi clinici randomizzati, che i PPI riducono il rischio di adenocarcinoma dell’esofago (32). Nei pazienti con esofagite eosinofila i PPI sono spesso la prima linea di trattamento che determinano una risposta clinica nel 61% dei casi e una remissione istologica nel 51% dei casi (33). Non tutti i pazienti però necessitano di PPI specialmente quelli che rispondono ad altre terapie come gli steroidi topici e terapie non farmacologiche.Nella fibrosi polmonare idiopatica evidenze di bassa qualità suggeriscono che i PPI riducono la probabilità di progressione della malattia (34). Ma fino al momento della dimostrazione della inefficacia dei PPI nel prevenire la fibrosi polmonare idiopatica è ragionevole non eseguire una deprescrizione dei PPI.
• Uso cronico di FANS/cortisone/antiaggreganti ad alto rischio di sanguinamenti gastrointestinali. In questi pazienti l’uso dei PPI ha ridotto marcatamente la facilità di sanguinamenti dal tratto gastrointestinale superiore. Quindi è necessario valutare i fattori di rischio e nei pazienti con stato di ipersecrezione di acido cloridrico, come quelli affetti da Sindrome di Zollinger-Ellison, i PPI non dovrebbero essere deprescritti. Le linee guida di varie associazioni internazionali spesso offrono differenti raccomandazioni sui fattori di rischio. Nonostante ciò, queste indicano come pazienti ad alto rischio di sanguinamento quelli che hanno una storia di emorragie dal tratto gastrointestinale superiore, sono in trattamento con più farmaci antitrombotici (anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici) o stanno assumendo aspirina o altri FANS con fattori di rischio addizionali. Ad esempio pazienti di età superiore ai 60 anni, con numerose comorbidità, che usano un secondo FANS, o aspirina o un antitrombotico o corticosteroidi per via orale. In tutti questi casi il rischio futuro di sanguinamento raccomanda di non deprescrivere.

Prima di deprescrivere bisogna assicurarsi che il paziente non abbia una ragione convincente per continuare il trattamento. Tutti i pazienti che prendono PPI dovrebbero avere una regolare revisione delle indicazioni iniziali per l’uso e la documentazione di tale indicazione. La revisione dovrebbe essere fatta dal medico di base del paziente. Senza l’indicazione iniziale o evidenza di beneficio per l’indicazione prescritta, il PPI può solo provocare danni che includono il peso della pillola, il costo del farmaco ed i potenziali eventi avversi correlati con l’uso a lungo termine. In assenza di una appropriata indicazione a continuare il trattamento, il farmaco dovrebbe essere considerato per la deprescrizione. Nell’ambito dell’assistenza sanitaria con le infrastrutture per revisionare l’uso, il misuso e l’eccessivo uso dei PPI, la collaborazione con i farmacisti o un approccio multidisciplinare incentrato sull’infermiere potrebbero facilitare l’identificazione sistematica dell’uso inappropriato del PPI e deprescrivere (35).

Se il paziente non ha una condizione che necessita un uso dei PPI a lungo termine e ha utilizzato il PPI per più di 4 -8 settimane il deprescrivere è generalmente raccomandato.

Si valuta la deprescrizione se il PPI è stato iniziato per:

• Reflusso gastroesofageo/malattia da reflusso lieve dopo 4-8 settimane di terapia e sintomi controllati.
• Gastrite o dispepsia funzionale dopo ciclo breve di 2-4 settimane.
• Profilassi della gastropatia da FANS se il FANS è stato sospeso o il rischio è basso.
• Profilassi della gastropatia “da stress” in ospedale una volta che il paziente è stato dimesso e stabile.

Innanzi tutto dopo l’interruzione della somministrazione di PPI assunto per lungo tempo, il 40-60% dei pazienti presenta un rimbalzo fisiologico di ipersecrezione di acido cloridrico che può indurre, nel breve termine, lo sviluppo di sintomi del tratto gastrointestinale superiore che non richiede necessariamente la ripresa di PPI continuativa (36). Molti gastroenterologi consigliano di utilizzare in questi casi un antagonista dei recettori dell’istamina 2 o un antiacido. Inoltre un PPI al bisogno potrebbe determinare ugualmente il controllo dei sintomi e potrebbe essere considerato come una parziale deprescrizione (37). Nel caso di sintomi di grave intensità e persistenti per più di 2 mesi dopo l’interruzione di PPI potrebbe esserci un’indicazione ad un uso continuativo dì PPI.

È preferibile considerare la deprescrizione dei PPI un processo a più fasi piuttosto che semplicemente l’azione concreta di interrompere un trattamento. Ciò assicura che il processo sia incentrato sul paziente e raggiunga il miglior risultato possibile. Per esempio, un’inadeguata documentazione e/o comunicazione alla fine del processo può determinare la ripresa di un farmaco inappropriato.

Prima fase. Il primo passo è coinvolgere il paziente e raccogliere informazioni rilevanti quali la conoscenza del farmaco che il paziente sta assumendo, se questo dà effetti collaterali e come l’uso del farmaco si inserisce nel quadro più ampio dello stato di salute del paziente, dei suoi obiettivi e della sua preferenza. Differenti membri del team di cura del paziente, specialmente il farmacista, possono essere una risorsa inestimabile per condurre la revisione del farmaco (dose e frequenza di somministrazione, durata dell’uso, indicazione, esperienza del paziente con il farmaco come efficacia, difficoltà nell’assumerlo, eventi avversi, aderenza al trattamento). Poi il paziente viene coinvolto in una discussione sul processo di deprescrizione.

Seconda fase. È quella in cui si decide sulla deprescrizione del farmaco valutando se ridurre la dose o discontinuarlo, considerando il bilancio beneficio rischio corrente e futuro. Si considera, in particolare, se il farmaco ha un’attuale indicazione per il trattamento a lungo termine o se il problema iniziale è stato risolto; se il farmaco causa o contribuisce ad un evento avverso; se era stato iniziato per trattare un effetto collaterale di un altro farmaco; se è inefficace; se è utilizzato a scopo preventivo; se causa un inaccettabile peso al paziente; se la decisione sul farmaco è condivisa con il paziente.

Terza fase. È la fase finale che implica la pianificazione, l’implementazione, il monitoraggio ed il follow-up della deprescrizione del farmaco. Il paziente è a conoscenza che il programma non è una decisione irreversibile, ma un percorso fatto insieme per valutare se il farmaco sia ancora benefico, e questo può rassicurarlo e aiutarlo nel percorso. Verrà fatta una riduzione graduale del farmaco se ci fosse un rischio indotto dall’interruzione improvvisa del trattamento.

Sebbene le evidenze circa le strategie di deprescrizione ottimale dei PPI siano limitate, la riduzione graduale della dose potrebbe essere più indicata della brusca interruzione dato il rischio di iperacidemia da rimbalzo, anche se l’unico studio randomizzato non evidenzia una superiorità di uno dei due bracci dello studio (38).

Un approccio ragionevole per la deprescrizione del PPI può essere:

• Dimezzare la dose per 2-4 settimane poi interrompere. Per pazienti già sottoposti alla dose più bassa una somministrazione a giorni alterni può essere utile.
• Monitorare a 4 e 12 settimane la recidiva dei sintomi (bruciore epigastrico, dispepsia, rigurgiti o anoressia e agitazione).
• Sintomi occasionali possono essere trattati al bisogno o con somministrazione giornaliera di un antagonista dei recettori dell’istamina 2 (vedi prima).
• Se i sintomi persistono e interferiscono con la normale attività si consiglia di eseguire un test per helicobacter pylori e ritornare alla dose efficace più bassa di PPI (vedi prima).
• Molti pazienti che hanno un’indicazione per uso cronico di PPI trattati con una dose ripetuta due volte al giorno possono essere considerati per una riduzione ad una dose die. Questi pazienti utilizzano una dose non approvata dalla FDA, dose che rappresenta il 15% circa delle prescrizioni e che, oltre ad avere maggior costo, è stata più associata a eventi avversi gravi come le polmoniti, le fratture dell’anca e le infezioni da Clostridium difficile. Le evidenze per le alte dosi di PPI sono relative alla prevenzione del risanguinamento in pazienti con ulcera peptica e alla sindrome di Zollinger-Ellison. Quindi molti pazienti sottoposti a dosi elevate di PPI dovrebbero essere considerati per una deprescrizione a dose singola standard di PPI.
• Interruzione definitiva dei PPI se il paziente rimane asintomatico.

• I pazienti e/o le loro famiglie potrebbero essere riluttanti a considerare la deprescrizione. I medici, inoltre, potrebbero percepire una certa titubanza dei pazienti sulla base di esperienze passate, anche quando non esprimono specificatamente tali preoccupazioni. Molte strategie per superare una riluttanza reale o percepita sono correlate ad una buona comunicazione. È spesso utile coinvolgere i pazienti e le loro famiglie nel comunicare il perché e come deprescrivere per affrontare specifiche paure. Sebbene il deprescrivere potrebbe non essere familiare ai pazienti, vari studi hanno mostrato che circa il 90% degli anziani e i caregivers dicono che i pazienti potrebbero essere desiderosi di interrompere uno o più trattamenti se il loro medico dicesse che fosse possibile. Infine potrebbe essere utile l’uso di materiale educazionale esistente per i pazienti.
• Mancanza di evidenza. Rispetto all’inizio del trattamento con PPI c’è una relativa mancanza di evidenza e linee guida per informare sulla deprescrizione. Questo, legato all’incertezza sul fatto che il farmaco sia benefico all’individuo, può significare che c’è un limitato impegno nel deprescrivere e paura circa i risultati. Le strategie per ridurre le incertezze includono:
  – Per farmaci usati per trattare sintomi o la cui efficacia può essere misurata da uno strumento (ad esempio il dolore epigastrico) si sta valutando una prova di deprescrizione con monitoraggio dei sintomi e/o qualsiasi peggioramento o ricomparsa della condizione.
  – Dare priorità ad un approccio centrato sul paziente focalizzato sulle sue preferenze e sulla conoscenza delle sue circostanze specifiche.
• Tempo limitato. Deprescrivere è un processo complesso che nella maggioranza dei casi richiede considerevole tempo, tale da rendere difficile deprescrivere in un singolo incontro clinico.
• Assistenza condivisa tra più specialisti. Quando i farmaci sono prescritti o raccomandati da un altro clinico, come uno specialista, il medico di base potrebbe ritenere che non sia compito suo gestire il farmaco. In aggiunta, il medico di base potrebbe essere preoccupato circa il danneggiamento delle relazioni del paziente con lo specialista nel caso di consigli contradditori.
• Sfide nel riconoscere farmaci problematici. La mancanza di riconoscimento dell’uso inappropriato di farmaci è stata identificata come una barriera al deprescrivere. Questo può essere valutato:
  – Utilizzando un supporto per la prescrizione elettronica e l’audit e i servizi ove disponibili per consentire una deprescrizione proattiva.
  – Allineando le aspettative dei benefici e danni dell’uso del farmaco (sia i pazienti che i clinici tendono a sovrastimare i benefici dell’uso del farmaco e a sottostimare i danni).
  – Considerando le reazioni avverse al farmaco nella diagnosi differenziale di nuovi sintomi o di un cambiamento nella condizione.

Come già detto all’inizio di questo articolo, vari interventi sono stati sviluppati per promuovere la deprescrizione tra medici, farmacisti e infermieri, ma la loro efficacia nella pratica clinica è stata limitata. Questo a differenza degli interventi multiformi che hanno coinvolto attivamente i pazienti e che si sono dimostrati efficaci in Australia, Europa e US.

Per assicurare l’applicabilità dell’intervento nella pratica clinica è consigliato un approccio pragmatico. Gli autori hanno condotto uno studio di popolazione a livello del sistema sanitario per valutare l’efficienza di un intervento di sospensione dei PPI rivolto sia ai pazienti che ai loro medici di base, confrontato con un intervento rivolto solo ai medici di base e confrontato anche con le cure usuali. Endpoint secondario era la valutazione della ricomparsa della malattia da reflusso gastroesofageo dopo intervento di deprescrizione rivolto al paziente e al medico di base confrontato con lo stesso intervento rivolto al medico di base e cure usuali (1).

Lo studio cluster randomizzato, in aperto, è stato condotto per un anno, dal novembre 2020 al novembre 2021. I medici di base erano randomizzati in 3 gruppi in un rapporto 1:1:1 come segue:

1. un intervento di sospensione dei farmaci rivolto sia al paziente che al medico di base, che utilizza un opuscolo informativo per i pazienti sulla sospensione dei PPI inviato direttamente ai pazienti con una lettera che illustra un algoritmo per la sospensione dei PPI inviata ai loro medici di base;
2. un intervento rivolto al medico di base, in cui solo il medico di base ha ricevuto la lettera e l’algoritmo;
3. Il gruppo di cure usuali.

Lo studio era condotto in 683 ambulatori di cure primarie dei medici di base in 2 regioni con approssimativamente 2.160.000 abitanti. Ogni medico di base era elegibile se assisteva più di 100 pazienti. Criteri di esclusione erano i pazienti a rischio di lesioni gastroduodenali (cioè quelli trattati con FANS, di età > 65 anni, e pazienti trattati con corticosteroidi, anticoagulanti e inibitori dell’aggregazione piastrinica).

La popolazione da arruolare nello studio era di 33.000 pazienti. Lo studio aveva il 90% di potenza per evidenziare una differenza del 2,5% nei tassi di deprescrizione dei PPI tra l’intervento rivolto al paziente e al medico di base versus il gruppo di cure usuali.

L’endpoint primario era il tasso di riduzione della dose di PPI ad 1 anno, misurata come una riduzione del 50% o più di PPI all’anno, misurato in definite dosi giornaliere (DDDs). Misure secondarie includevano la scala dell’Impatto della Malattia da Riflusso Gastroesofageo (GIS score) valutato nel 10% del campione.

Risultati dello studio: un totale di 1.498 medici di base e 34.409 pazienti erano inclusi con 683 ambulatori di cure primarie. L’età media dei pazienti era 68,6 anni e 19.507 (56,7%) erano femmine. L’uso medio annuale basale di PPI era 413,7 DDDs. La riduzione della dose di PPI era più alta nel gruppo di intervento del paziente e del medico di base rispetto al gruppo di cure abituali (1.710 di 11.442 pazienti (14,9%) versus 825 di 11.732 (7,0%): differenza assoluta aggiustata 6,9%); e rispetto al gruppo medico di base da solo, (1.710 di 11.442 pazienti (14,9%) vs 862 di 11.235 (7,7%): differenza assoluta aggiustata 6,7%. Il GIS score non era significativamente differente tra i 3 gruppi.

Conclusioni dello studio: Questo studio clinico randomizzato ha dimostrato che l’intervento pazienti – medici di base era efficace nel ridurre potenzialmente l’uso inappropriato di PPI, senza ogni impatto significativo sull’attività della malattia da reflusso gastroesofageo a lungo termine. Lo studio inoltre sottolinea l’importanza di dare priorità alle strategie di riduzione della prescrizione rivolte ai pazienti. Un’importante limitazione dello studio è la mancanza di un gruppo consistente di soli pazienti. Il confronto tra i 3 gruppi suggerisce ma non può confermare che un intervento di soli pazienti possa essere efficace e fornire un mezzo efficiente per catalizzare la conversazione sulla deprescrizione dei PPI (2).

I PPI sono frequentemente prescritti per indicazioni e durata di trattamento inappropriate in Europa e US. Questo uso inappropriato si associa con un aumentato rischio di eventi avversi e di costi per i servizi sanitari nazionali.

Da anni si parla di promuovere la deprescrizione dei PPI ma l’efficacia dimostrata da medici, farmacisti e infermieri, è stata limitata. Al contrario, quando vengono coinvolti attivamente anche i pazienti, gli interventi di deprescrizione hanno un successo maggiore.

Recentemente uno studio clinico randomizzato pubblicato nel JAMA Internal Medicine ha dimostrato che l’intervento paziente-medico di base era significativamente più efficace nel deprescrivere i PPI rispetto al solo medico di base e ad un gruppo che riceveva solo il trattamento usuale.

La deprescrizione comporta la riduzione di PPI laddove vengono prescritti a tempo indeterminato senza conoscerne il potenziale valore aggiunto rispetto a quanto definito sulla durata della terapia con PPI decisa dalle agenzie regolatorie.

L’uso dei PPI a lungo termine è stato associato a costi importanti a carico del servizio sanitario nazionale e a numerosi eventi avversi potenzialmente legati a questi farmaci. Tra questi le infezioni da Clostridium difficile, la colite microscopica, l’ipergastrinemia con l’aumento dei tumori del colon, la colonizzazione intestinale da germi resistenti, le malattie infiammatorie dell’intestino, il malassorbimento di magnesio, vitamina B12, ferro e calcio con conseguente rischio di fratture. A ciò si aggiungono danni al rene, all’apparato cardiocircolatorio, polmoniti, demenza e potenziale aumento di morbilità e mortalità.

Purtroppo tutti gli studi che hanno segnalato queste specifiche associazioni sono stati studi osservazionali e quindi studi che dovrebbero essere interpretati con cautela a causa di potenziali fattori confondenti. Al contrario studi randomizzati controllati che hanno confrontato i PPI con placebo non hanno dimostrato una più alta incidenza di eventi avversi tra chi utilizza i PPI.

La deprescrizione dei PPI non deve essere eseguita in pazienti con: – malattia da reflusso gastroesofageo complicato come quelli con una storia di grave esofagite erosiva, ulcera esofagea o stenosi peptica; – in pazienti con esofago di Barrett, esofagite eosinofila o fibrosi polmonare idiopatica; e – quando c’è un uso cronico di FANS, corticosteroidi, antiaggreganti piastrinici ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale.

In assenza di un’appropriata indicazione a continuare il trattamento con PPI dovrebbe essere considerata la deprescrizione: – in caso di reflusso gastroesofageo /malattia da reflusso lieve dopo 4-8 settimane di terapia e sintomi controllati; – se gastrite o dispepsia funzionale dopo ciclo breve di 2-4 settimane; se profilassi di gastropatia da FANS se il FANS è stato sospeso o il rischio è basso e – se profilassi “da stress” in ospedale una volta il paziente sia dimesso e stabile.

Infine l’articolo informa come deprescrivere i PPI, le barriere che ostacolano la deprescrizione e le strategie per superarle.

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