Insufficienza surrenalica indotta da oppiacei (OIAI)

Il 5% della popolazione americana è sottoposto ad un trattamento cronico con oppiacei che determinano frequenti eventi avversi (stipsi, nausea e vomito, sonnolenza etc.) e più raramente endocrinopatie dovute ad una disfunzione dell’asse ipotalamo, ipofisi e surrene e di quello ipotalamo, ipofisi e gonadi con conseguente ipogonadismo, iposurrenalismo, iperprolattinemia e osteoporosi (1). L’incidenza e l’intensità di tutte queste endocrinopatie varia in base alla durata del trattamento con oppiacei, la dose, la via di somministrazione ed il tipo di oppiaceo utilizzato. Ad esempio, gli oppiacei a lunga durata di azione sono più spesso associati ad endocrinopatie che quelli a breve durata di azione.

La prevalenza di ipogonadismo da uso cronico di oppiacei si stima essere di circa il 50%, mentre quella dell’OIAI, che è l’oggetto di questa revisione della letteratura, è meno ben definita (2). Infatti, l’OIAI è stata segnalata in vari case reports e altri piccoli studi retrospettivi, molto eterogenei tra di loro per tipo, dose, durata e via di somministrazione dell’oppiaceo, in cui l’OIAI insorgeva nel 9%-29% degli pazienti (3). In una revisione sistematica e metanalisi è stata stimata una prevalenza dell’OIAI nel 15% di 205 pazienti arruolati in 5 studi che usavano differenti oppiacei (4). Quindi la prevalenza e la conoscenza di questo evento avverso è stata sicuramente sottostimata e poco nota.

Segni e sintomi dell’OIAI sono spesso aspecifici e creano difficoltà alla diagnosi. Infatti, includono fatigue, nausea e vomito, diarrea, mancanza di appetito, perdita di peso, modifiche dell’umore, dolori muscolari, ipotensione ortostatica, iponatriemia e peggioramento della qualità di vita. Purtroppo questi sono anche effetti collaterali degli oppiacei e di patologie che causano il dolore per cui sono prescritti gli oppiacei (5). Il rischio di sviluppare OIAI dovrebbe essere discusso con i pazienti al momento della prescrizione degli oppiacei così da aumentare la consapevolezza di tale effetto collaterale potenzialmente grave (rischio di crisi surrenalica). Sarebbe inoltre opportuno misurare i livelli plasmatici di cortisolo prima dell’inizio degli oppiacei per meglio valutare l’insorgenza dell’OIAI durante il follow-up del paziente.

OIAI è distinta dalla insufficienza surrenalica primaria ed è il risultato di una più o meno lunga esposizione agli oppiacei. IL meccanismo d’azione è il seguente: il trattamento acuto e cronico con oppiacei sopprime il rilascio da parte dell’ipotalamo dell’ormone corticotropo (CRH) inibendo così la produzione da parte dell’ipofisi anteriore dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e come conseguenza della produzione di cortisolo e di deidroepiandrosterone (DHEAS) (6).

Va segnalato che, al contrario dell’insufficienza surrenalica primaria, il trattamento prolungato con oppiacei con conseguente insufficienza surrenalica secondaria non determina un’inibizione dell’aldosterone perché la secrezione di aldosterone dalla ghiandola surrenalica è principalmente regolata dal sistema renina-angiotensina-aldosterone. Questa è la ragione per cui l’OIAI non ha effetti sui livelli plasmatici di sodio e potassio.

Le linee guida di pratica clinica per il trattamento dell’ipopituitarismo raccomandano lo screening dell’insufficienza surrenalica con il dosaggio del cortisolo al mattino il cui valore soglia varia (insufficienza surrenalica è più facile se < 3mcg/dL) ed il test di stimolazione con ACTH1-24 (250 mg). Il picco del cortisolo ≤ 18 mcg/dL a 30 e 60 minuti dopo lo stimolo con ACTH era considerato diagnostico per l’insufficienza surrenalica (7). Più recentemente una soglia più bassa di cortisolo (<14-15 mcg/dL) dopo 30 minuti dovrebbe essere utilizzata per validare un’OIAI (8).

Se il paziente manifesta sintomi e segni di insufficienza surrenalica è necessario che l’oncologo riferisca il paziente ad un endocrinologo che dovrebbe raccogliere un’adeguata anamnesi per verificare il potenziale contributo di ogni trattamento farmacologico del paziente che potrebbe interferire con i livelli di cortisolo totale quali ad esempio i corticosteroidi (molto utilizzati per il trattamento del dolore), antifungini o altri inibitori della steroidogenesi, inibitori della somatostatina o farmaci che possono interferire con l’attività del CYP3A4, l’enzima responsabile del metabolismo del cortisolo. L’endocrinologo dovrebbe altresì escludere altre possibili cause di insufficienza surrenalica quali infezioni, sanguinamenti, neoplasie, chirurgia e disordini autoimmuni. I pazienti con intenso dolore spesso non riescono ad interrompere gli oppiacei che potrebbe permettere il recupero della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e al cortisolo di raggiungere al mattino i livelli endogeni veri. Comunque, dato il rapido effetto degli oppiacei sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, si potrebbe ritardare la somministrazione degli oppiacei per alcune ore prima del prelievo per determinare il cortisolo plasmatico.

Non essendo stati pubblicati studi randomizzati prospettici placebo controllati in un ampio numero di pazienti, la terapia dell’OIAI rimane poco studiata.

Al momento il solo studio randomizzato placebo-controllato con crossover, ha arruolato 17 pazienti trattati per un dolore non neoplastico con dosi equivalenti di morfina ≥ 20 mg al giorno per almeno 4 settimane che presentavano ipocortisolismo ≤ 12,7 mcg/dL (9). I pazienti ricevevano idrocortisone 10 mg/m2 al giorno somministrato in 3 dosi die o placebo per 28 giorni; poi erano crossati al trattamento alternativo dopo 2 settimane di wash out. Il questionario sulla qualità di vita (SF36) compilato prima e dopo l’idrocortisone mostrava un miglioramento del dolore, dell’attività generale e dell’umore nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva.

Un altro studio retrospettivo in 40 pazienti trattati con dosi equivalenti di morfina di 105 mg/die per un lungo periodo di tempo (mediana di 60 mesi) presentavano un beneficio clinico con idrocortisone o prednisone a dosi non precisate (10). In particolare, la fatigue migliorava nel 48% dei pazienti, la perdita di peso nel 41%, i dolori addominali e la nausea nel 25% e la cefalea nel 17%. Il 38% dei pazienti riduceva la dose o interrompeva gli oppiacei e ciò si accompagnava ad una ripresa dell’asse ipotalamo, ipofisi, surrene nel 70% dei pazienti.

Pertanto in caso di sospetta o accertata OIAI le linee guida della Società di Endocrinologia hanno suggerito un trattamento con idrocortisone a dosi 15-20 mg al giorno diviso in 2-3 dosi, con la dose maggiore presa al mattino (7). Purtroppo non è disponibile alcun protocollo che suggerisca come seguire i pazienti trattati con idrocortisone. I case report pubblicati in letteratura suggeriscono che la cessazione o anche la riduzione delle dosi di oppiacei può correggere la OIAI.

La OIAI è un evento avverso della terapia con oppiacei finora sottovalutato e sottostimato: solo circa il 10% dei pazienti con OIAI vengono oggi diagnosticati. Questo può essere pericoloso dato il largo consumo di oppiacei nella popolazione generale e dato il rischio di una crisi surrenalica che metterebbe a repentaglio la sopravvivenza del paziente. Purtroppo i valori soglia del test del cortisolo non sono stati definitivamente stabiliti e questo accresce le difficoltà diagnostiche. E’preferibile che i pazienti siano diagnosticati, trattati e monitorati da esperti endocrinologi. OIAI può essere trattata ed i pazienti, che devono continuare gli oppiacei, possono essere sottoposti a dosi sostitutive di idrocortisone. La OIAI si risolve con l’interruzione degli oppiacei ma è urgentemente necessaria una chiara linea guida per la diagnosi e la terapia di tale effetto collaterale.

1. Fountas A, Van Uum S, Karavitaki N. Opioid-induced endocrinopathies. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 68-80.
2. Donegan B, Bancos I. Opioid-induced adrenal insufficiency. Mayo Clin Proc 2018; 93: 937-944.
3. Coluzzi F, LeQuang JA, Sciacchitano S, et al. A closer look at opioid-induced adrenal insufficiency: a narrative review. Int J Mol Sci 2023; 24: 4575.
4. De Vries F, Bruin M, Lobatto DJ, et al. Opioids and their endocrine effects: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: 1020-1029.
5. Patel E, Ben-Shlomo A. Opioid-induced adrenal insufficiency: diagnostic and management considerations. Front Endocrinol 2024; 14: 1280603.
6. Kair AM. Long-term opiate therapy-induced secondary adrenal insufficiency: a distinct differential diagnosis that should be considered. Cureus 2023; 15: e49955.
7. Fleseriu M, HashiM IA, Karavitaki N, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 3888-3921.
8. Javorsky BR, Raff H, Carroll TB, et al. New cutoffs for the biochemical diagnosis of adrenal insufficiency after ACTH stimulation using specific cortisol assays. J Endocrin Soc 2021; 5: bvab022.
9. Nenke MA, Haylock CL, Rankin W, et al. Low-dose hydrocortisone replacement improves wellbeing and pain tolerance in chronic pain patients with opioid-induced hypocortisolemic responses. A pilot randomized, placebo-controlled trial. Psyconeuroendocrinology 2015; 56: 157-167.
10. Li T, Donegan D, Hooten WM, et al. Clinical presentation and outcomes of opioid-induced adrenal insufficiency. Endocr Pract 2020; 26: 1291-1297.