È possibile interrompere la premedicazione delle reazioni da ipersensibilità (HSR) da Paclitaxel dopo due cicli?

Nell’articolo pubblicato sul sito web del NICSO nel giugno 2026 abbiamo discusso della premedicazione delle reazioni da ipersensibilità (HSR) del paclitaxel, in particolare della non utilità di aggiungere un antagonista H2 dell’istamina come la ranitidina (che è stata usata fino al suo ritiro dal mercato per impurità nel 2020) o la famotidina al desametasone e all’antagonista H1 dell’istamina.

La HSR insorge nel 95% dei casi entro i primi dieci minuti di somministrazione del paclitaxel, tipicamente durante il primo o il secondo ciclo. Uno studio organizzato dalla Bristol ha valutato la tossicità del paclitaxel in più di 800 pazienti e ha evidenziato che, oltre la terza dose di paclitaxel, non si presentavano HSR di grado ≥3 (1).

Prima dell’introduzione della premedicazione le HSR di tutti i gradi erano osservate nel 25-42% dei pazienti sottoposti a paclitaxel e l’implementazione della premedicazione riduceva tale percentuale a circa il 20%.

Il desametasone è un corticosteroide tra i più potenti e di lunga durata e quando vi è un uso prolungato del paclitaxel, ad esempio se somministrato ogni settimana, i pazienti sono esposti a ripetute dosi di desametasone. Sebbene il desametasone sia routinariamente prescritto per prevenire le HSR da paclitaxel, il suo valore aggiunto non è mai stato studiato a fondo dalla registrazione del paclitaxel nel 1993. Inoltre la giustificazione farmacologica per la somministrazione di 20 mg di desametasone in 30 minuti per via endovenosa (ev) prima dell’infusione di paclitaxel è discutibile, poiché la sua attività biologica richiede in genere diverse ore per manifestarsi. Per tale motivo viene raccomandato l’uso per via orale di 20 mg di desametasone, 12 e 6 ore prima della somministrazione del paclitaxel; nonostante ciò, la maggior parte dei centri oncologici utilizza la dose unica del desametasone somministrata per via ev 30 minuti prima dell’infusione del paclitaxel (vedi articolo di giugno 2026 sul sito web del NICSO), sia per problemi di compliance e aumentata tossicità, sia perchè due studi clinici randomizzati hanno dimostrato che i due regimi di corticosteroidi ottenevano simili risultati.

Nonostante l’uso diffuso, il desametasone è associato a numerosi eventi avversi includenti iperglicemia, immunodeficienza, disturbi dell’umore, disturbi del sonno, aumento del peso corporeo, gastrite, ritenzione di liquidi, acne, osteoporosi e soppressione surrenalica che possono impattare negativamente sulla qualità di vita del paziente. In aggiunta, quando il desametasone è somministrato in bolo ev può indurre prurito perianale. Quindi la somministrazione di desametasone ad alte dosi con la premedicazione potrebbe esporre il paziente a rischi di tossicità importante senza un sicuro beneficio clinico e, interromperlo ottimizzando il regime di premedicazione, potrebbe migliorare la qualità di vita del paziente e ridurre i costi dell’assistenza sanitaria (2).

Per ridurre la dose di desametasone sono state esplorate strategie alternative di premedicazione, in particolare l’omissione del desametasone dopo 1, 2 o 3 cicli di paclitaxel in pazienti che non avevano presentato HSR nei cicli precedenti e sono state utilizzate e, dimostrate fattibili, dosi più basse di desametasone nel regime di premedicazione. Infine è stato documentato che non ci sono associazioni statisticamente significative tra la dose o la via di somministrazione (ev o orale) del desametasone e l’incidenza di HSR (3).

Analizzeremo adesso gli studi eseguiti, descritti in base all’anno di pubblicazione, per trarre indicazioni per la pratica clinica.

Lo studio di Koppler ha dimostrato che in 132 pazienti con varie neoplasie, tra cui cancro della mammella e dell’ovaio, è fattibile e sicuro ridurre la dose del desametasone a 10 mg ev prima della somministrazione del paclitaxel, somministrato ogni 3 settimane o ogni settimana (4). Una HSR di grado ≥ 3 si presentava, infatti, in 235 cicli in 0/46 pazienti con desametasone 40 mg, in 186 cicli in 0/48 pazienti con desametasone 20 mg e in 480 cicli in 1/52 pazienti con desametasone 10 mg.

Lo studio di Quock, uno studio prospettico in 30 pazienti con carcinoma della mammella in fase iniziale sottoposte a chemioterapia con paclitaxel che non avevano avuto una HSR dopo la prima infusione, ha dimostrato che era possibile omettere la premedicazione con desametasone già dal secondo ciclo in pazienti che non presentavano una HSR dopo una dose test di paclitaxel, 1mg in 20 mL di soluzione fisologica (5).

Lo studio di Braverman ha valutato prospetticamente 122 pazienti femmine sottoposte a paclitaxel, premedicate con desametasone 20 mg per via orale, 12 e 8 ore prima della somministrazione di paclitaxel, e difenidramina 50 mg ev (6). Pazienti senza HSR ricevevano successivamente 20 mg ev di desametasone prima della seconda dose, e poi 10 mg ev prima della terza e quarta dose. Se non compariva una HSR, le dosi di desametasone nei successivi cicli di paclitaxel erano gradualmente ridotte di 2 mg ev raggiungendo lo 0 mg dal 9 ciclo di terapia. Una HSR insorgeva in 7/122 (5,7%) pazienti ed in particolare, in 4 pazienti durante la prima dose di paclitaxel, in 2 pazienti durante la seconda ed 1 paziente durante la quarta. Va aggiunto che 5 dei 7 pazienti con HSR tolleravano paclitaxel senza reazione prolungando il tempo di somministrazione del paclitaxel da 1 a 2 ore e riuscendo a ricevere ulteriori 3-6 cicli di paclitaxel. In conclusione il paclitaxel era somministrato per 143 cicli con desametasone 2-5 mg e per 357 cicli senza desametasone, dimostrando la possibile diminuzione graduale della dose di desametasone fino alla sua omissione.

Lo studio di Green è stato condotto in 302 pazienti con carcinoma della mammella in fase iniziale sottoposte a chemioterapia con paclitaxel settimanale e valutava la riduzione graduale del desametasone da 10 mg a 4 mg, se non si sviluppava una HSR nei cicli 4-12 di paclitaxel. In questo studio si sono verificate HSR di grado 1-3 nel 2,3% dei pazienti e HSR di grado ≥ 3 nel 0,3% dei pazienti (7).

Lo studio di Berger ha valutato la comparsa di HSR in 55 pazienti con carcinoma della mammella sottoposte a trattamento con paclitaxel, che nei precedenti due cicli di chemioterapia con premedicazione non avevano presentato HSR di qualsiasi grado (8). Le pazienti dal terzo ciclo discontinuavano la premedicazione con desametasone e antagonisti degli H1 e H2 dell’istamina, che veniva ripresa come salvataggio in caso di HRS nei cicli successivi. Nessuna delle 55 pazienti ha presentato una HSR di qualsiasi grado nei successivi cicli di paclitaxel. In questo studio l’incidenza di HSR di qualsiasi grado con le prime due dosi di paclitaxel era del 4%, mentre l’incidenza di HRS di grado ≥ 3 era meno dell’1%. Lo studio dimostra la sicurezza e la fattibilità di discontinuare la premedicazione dopo due cicli di paclitaxel senza HSR. Ovviamente lo studio ha molte limitazioni in primis il piccolo numero di pazienti arruolati e la mancanza di un braccio di controllo: i dati, pertanto, sono interessanti ma sono necessari studi prospettici randomizzati in un ampio numero di pazienti per validare questi risultati.

Un altro studio retrospettivo di Berger che aveva come endpoint la caratterizzazione delle terapie di salvataggio usando una premedicazione di breve durata immediatamente prima della somministrazione di paclitaxel (9). Di 409 pazienti sottoposte a chemioterapia con paclitaxel, 234 discontinuavano la premedicazione dopo due cicli di chemioterapia senza HSR. Queste pazienti tolleravano le dosi successive di paclitaxel senza gravi HSR. Solo due pazienti hanno richiesto una terapia di salvataggio per trattare una HSR nelle dosi successive di paclitaxel. Una paziente riprendeva l’infusione del paclitaxel in 60 minuti dopo averlo interrotto, senza ulteriori HSR.

Lo studio di Yenilmez ha valutato e confrontato la percentuale di HSR tra due basse dosi di steroidi come premedicazione del trattamento con paclitaxel (10). Lo studio era retrospettivo, osservazionale, monocentrico, eseguito in pazienti con diagnosi di cancro della mammella o ginecologico trattate per la prima volta con paclitaxel.
Le pazienti nel protocollo di interruzione anticipata erano premedicate con una terapia standard e, se non insorgevano HRS, le premedicazioni erano tutte interrotte dopo i primi due cicli.

Le pazienti nel protocollo di continuazione con steroidi a basso dosaggio erano premedicate con basse dosi di desametasone e, se non insorgevano HSR, il desametasone era ulteriormente ridotto dopo le prime due infusioni. Sono state valutate 120 pazienti. La percentuale di HSR nel protocollo di interruzione precoce era il 7% (4 di 60 pazienti). La percentuale di HSR nel protocollo di continuazione con steroidi a basse dosi era 5% (3 di 60 pazienti). Tutte le HSR insorgevano durante la prima infusione con no HSR osservate una volta che la premedicazione con desametasone era discontinuata o a dosi ridotte. Tutte le pazienti che presentavano una HSR sono state successivamente sottoposte con successo a nuova somministrazione di paclitaxel ed hanno potuto continuare la terapia senza interruzioni.

Lo studio retrospettivo tailandese di Parinyanitikul ha valutato pazienti con carcinoma della mammella in fase iniziale sottoposte a terapia adiuvante con paclitaxel settimanale che ricevevano una premedicazione standard per HSR nel primo e secondo ciclo di chemioterapia (11). Le pazienti che non presentavano HRS potevano non ricevere desametasone negli ultimi cicli di chemioterapia a discrezione dell’oncologo. Un numero di 86 pazienti sono state trattate per un totale di 984 cicli. Il desametasone era omesso in 617 cicli (62,7%); 6/86 pazienti hanno presentato un grado II-III di HSR (7,0%). L’incidenza di HSR era 3/367 cicli (0,82%) in cui si utilizzava la premedicazione con desametasone e in 5/617 cicli (0,81%) senza desametasone. La sospensione della premedicazione con desametasone era fattibile e non risultava in una maggiore incidenza di HSR.

Lo studio tailandese di Parinyanitikul ha valutato l’incidenza di HSR dopo la discontinuazione della premedicazione con desametasone data la mancanza di HSR nei primi due cicli di paclitaxel settimanale (12). Le pazienti con HSR nei primi due cicli erano escluse. Sono state monitorate 81/85 pazienti che non hanno presentato HSR durante i primi due cicli di paclitaxel. Delle 81 pazienti 5 (6,2%) presentavano un grado I-II di HSR che insorgeva principalmente nei primi 6 cicli di paclitaxel. Lo studio ha cercato anche di valutare i fattori associati alla HSR ma non vi erano differenze nei due gruppi in base all’età, BMI, stato menopausale e tipo di neoplasia.

Lo studio di de Castro eseguito in pazienti con cancro della mammella sottoposte a paclitaxel settimanale ha valutato la possibilità di omettere il desametasone dalla terza alla dodicesima settimana di trattamento, lasciando comunque un antagonista H1 e H2 dell’istamina, in pazienti che nei due primi cicli non avevano presentato HSR di grado ≥ 3 e avevano ricevuto la premedicazione standard (13). In 25 pazienti sottoposte a 300 cicli di paclitaxel l’incidenza di HSR era 0,6% (2 eventi nella prima settimana uno di grado 2 consistente in un arrossamento del volto, che si è risolto dopo l’interruzione dell’infusione e la somministrazione di idrocortisone, ed una HSR di grado 1, un evento autolimitantesi di palpitazioni). Non vi erano HSR nel periodo in cui non avveniva la somministrazione del desametasone.

Lo studio di Barroso-Sousa ha valutato prospettivamente la sicurezza di omettere il desametasone dopo 2 cicli di chemioterapia dose dense con paclitaxel 175 mg/m2 ogni 2 settimane per 4 dosi senza HSR (14). La premedicazione era quella standard: desametasone, difenidramina e un H2 antagonista. La difenidramina e l’H2 antagonista dell’istamina erano mantenuti anche nel 3 ° e 4° ciclo di paclitaxel. Sono state valutate 127 pazienti con carcinoma della mammella. Una HSR di qualsiasi grado si evidenziava in 14 (11%) pazienti (un totale di 22 HSR in 486 cicli di paclitaxel). Una HSR di ogni grado si osservava nel 1,6% delle pazienti al primo ciclo, 6,5% al secondo, 7,4% al terzo e 2,6% al quarto ciclo. La maggior parte delle HSR erano di grado 1 e 2. L’uso del desametasone si riduceva del 92,8% nei cicli 3 e 4. Solo una paziente (0,4%) ha presentato un grado 3 nei cicli 3 e 4. Nei cicli 3 e 4, senza desametasone, una HSR di ogni grado si osservava, rispettivamente, nel 2,7% e nello 0,9%. Le conclusioni degli autori erano che la premedicazione con desametasone può essere omessa nei cicli 3 e 4 di paclitaxel dose-dense se non si è osservata una HSR durante i primi due cicli.

Lo studio di Chui aveva l’obiettivo di ridurre la premedicazione ed i possibili eventi avversi del desametasone omettendolo dopo due cicli di chemioterapia con paclitaxel senza HSR (15). Lo studio valutava se la terapia di salvataggio dopo il secondo ciclo di paclitaxel era più frequente dopo che l’ospedale aveva modificato la politica di discontinuarlo dopo due cicli senza HSR. Lo studio era retrospettivo, osservazionale di non inferiorità e confrontava i pazienti riceventi una premedicazione per ogni ciclo di paclitaxel (prima del cambiamento della politica) con quelli che interrompevano la premedicazione dopo 2 cicli senza HSR incluso l’H2 antagonista (dopo il cambiamento della politica). L’endpoint primario era l’incidenza dell’uso della terapia di salvataggio, scelto al posto delle HSR, perché è una misura più obiettiva soprattutto nel contesto di uno studio retrospettivo e perché la valutazione della HSR si basa ancora sulla discrezione del medico. La non inferiorità era definita come il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% che doveva essere inferiore al 4%. Un totale di 148 pazienti (74 per gruppo) è entrato nello studio. Le caratteristiche dei pazienti al basale erano simili fra i due gruppi. La terapia di salvataggio era richiesta in 3/74 (4,1%) pazienti nel gruppo prima del cambiamento politico e 8/74 (10,8%) pazienti nel gruppo dopo il cambiamento della politica (differenza 6,8%). Quindi non è stata dimostrata la non inferiorità a causa di una insufficiente potenza dello studio dovuta ad una sottostima dell’incidenza dell’uso di terapie di salvataggio. Questo impedisce di interpretare le caratteristiche come evidenza di inferiorità. Gli autori concludevano che discontinuare la premedicazione dopo 2 cicli di paclitaxel senza HSR aumenta l’incidenza dell’uso della terapia di salvataggio, sebbene le reazioni erano lievi e maneggevoli con molti pazienti che hanno completato il trattamento. Questi risultati suggeriscono che la premedicazione potrebbe non essere necessaria a tutti i pazienti. Infatti, gli autori hanno aggregato i risultati di 3 studi clinici sopra riportati (5, 8-9) e hanno trovato che solo 2/379 (0,5%) dei pazienti sperimentano una HSR lieve dopo il secondo ciclo di paclitaxel.

Finora è stato pubblicato solo uno studio prospettico, randomizzato di confronto (desametasone vs no desametasone dopo due cicli di paclitaxel senza HSR) nella prevenzione delle HSR indotte dal paclitaxel (16). Lo studio ha arruolato pazienti con carcinoma della mammella sottoposte a chemioterapia con paclitaxel. Quelle che non presentavano una HSR nei primi due cicli di chemioterapia con premedicazione standard erano randomizzate a continuare la premedicazione (braccio di controllo) o ad interrompere tutte le premedicazioni (braccio sperimentale). Ambedue i gruppi venivano monitorati per la comparsa di HSR richiedente una terapia di salvataggio nei cicli successivi di paclitaxel. L’endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti che presentavano, dopo la somministrazione del paclitaxel, una HRS che richiedeva una terapia di salvataggio, indipendentemente dall’aver continuato o meno la premedicazione. Il calcolo del campione da randomizzare era determinato ipotizzando uno 0%-5% di terapie di salvataggio eseguite durante i cicli 3-12 di paclitaxel per le pazienti che interrompevano la premedicazione dopo la seconda dose di paclitaxel. Si stimava che 90 pazienti (45 per braccio) fossero sufficienti per verificare una differenza nei gradi ≥ 2 di HSR (richiedente una terapia di salvataggio parenterale) fra i due bracci. Sono state randomizzate 98 pazienti di cui 89 era valutabili (46 nel braccio di controllo e 43 nel braccio sperimentale). Solo 1 (2,3%) paziente del braccio sperimentale ha presentato una HSR che si è risolta senza somministrazione di terapia di salvataggio. Nel braccio di controllo non si osservavano HSR. Pazienti nel braccio sperimentale riportavano meno disturbi del sonno (0,5% versus 1,7%) e meno aumenti indesiderati dell’appetito (1% versus 2,5%), differenze statisticamente significative (16). Gli autori concludevano che l’interruzione delle premedicazioni dopo 2 cicli di paclitaxel senza HSR non si associava ad una più alta percentuale di HSR e risultava in meno effetti indesiderati da corticosteroidi. Questa strategia riduceva l’esposizione ad una non necessaria premedicazione, migliorava l’esperienza dei pazienti e semplificava i flussi del lavoro clinico. Pertanto, per le pazienti che non presentavano HSR nei primi due cicli di paclitaxel, eseguiti con una premedicazione standard, l’interruzione della premedicazione appare sicura e può migliorare la tollerabilità del trattamento. Lo studio è stato ben pianificato, condotto e interpretato. Le poche limitazioni dello studio sono l’essere monocentrico, con relativamente non molti pazienti arruolati, ed essere uno studio non doppio cieco, anche se l’endpoint primario non dovrebbe risentire del non mascheramento dei trattamenti.

Infine descriviamo uno studio randomizzato ongoing, il DEXASTOP trial, che valuta se l’omissione completa (fin dal primo ciclo di paclitaxel) del desametasone come premedicazione delle HSR indotte dal paclitaxel, è non inferiore alla premedicazione standard nel prevenire HSR clinicamente rilevanti (grado ≥ 3) (17). Il DEXASTOP trial è uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato di non inferiorità condotto in 4 ospedali olandesi in 500 pazienti sottoposti a paclitaxel. Il calcolo del campione è stato ipotizzato considerando un margine di non inferiorità del 4%, che significa che la percentuale di HSR nel braccio sperimentale può essere al massimo 4% più alta che nel braccio di controllo. Per raggiungere una potenza dell’80% ed un livello di significatività ad una coda dello 0,025 sono necessari 448 pazienti (224 per braccio). Considerando poi una stima del 10% di pazienti che abbandonano lo studio saranno randomizzati 500 pazienti. I pazienti riceveranno la premedicazione standard con desametasone versus un braccio sperimentale senza desametasone (è consentito un antagonista H1 dell’istamina) fino a 5 somministrazioni di paclitaxel. L’endpoint primario dello studio è l’incidenza di HSR di grado ≥ 3. Endpoint secondari sono l’incidenza e l’intensità di HSR di tutti i gradi, il numero di somministrazioni di paclitaxel prima che insorga la prima HSR, gli effetti indesiderati del desametasone, la qualità di vita e la costo-efficacia dei trattamenti oggetto di studio dalla prospettiva del servizio sanitario nazionale e della società. Lo studio è stato approvato dal comitato etico nel maggio 2024 ed è previsto un arruolamento fino al giugno 2027.

Nonostante l’inclusione di routine del desametasone già dal 1993, la sua effettiva necessità come premedicazione per la prevenzione delle HSR indotte dal paclitaxel rimane non provata, dato che il suo uso era estrapolato dalla prevenzione della ipersensibilità al mezzo di contrasto radiologico senza studi di confronto. L’uso di alte dosi di desametasone, ripetute ogni settimana o ogni 3 settimane prima della somministrazione del paclitaxel, espongono il paziente al rischio di tossicità anche importanti. Sono state pertanto esplorate strategie alternative di premedicazione, in particolare l’omissione del desametasone dopo 2 cicli di paclitaxel.

Numerosi studi osservazionali prospettici e retrospettivi, hanno suggerito che l’interruzione del desametasone dopo il secondo ciclo di premedicazione del paclitaxel senza precedenti HSR, non aumenta il rischio di HSR. E in questa direzione vanno anche i risultati dell’unico studio randomizzato finora pubblicato. Questi studi giustificano l’interruzione della premedicazione con desametasone dopo due cicli di chemioterapia con paclitaxel senza HSR. Nonostante ciò, la premedicazione con desametasone rimane una pratica standard di tante strutture di oncologia medica.

Uno studio attualmente ongoing, lo studio DEXASTOP è uno studio randomizzato di non-inferiorità che confronta, fin dal primo ciclo di terapia con paclitaxel, la somministrazione del desametasone più un antagonista H1 dell’istamina (braccio standard) versus l’omissione del desametasone (e la possibilità di usare l’antagonista H1 dell’istamina come braccio sperimentale).

La scelta di non somministrare come premedicazione il desametasone fin dal primo ciclo di terapia con paclitaxel deriva da una comunicazione personale di Malmberg, un autore di studi sulla premedicazione delle HRS indotte dal paclitaxel, all’autore dello studio DEXASTOP, che ha riferito, dai dati in suo possesso, che l’omissione del desametasone fin dal primo ciclo di paclitaxel non aumenta l’incidenza di HSR di grado ≥ 3. Le evidenze prospettiche di ciò sono mancanti e questo sottolinea la necessità dello studio DEXASTOP.

Questo studio dovrebbe chiarire definitivamente il ruolo del desametasone nella prevenzione delle HSR indotte dal paclitaxel. Se fosse dimostrato che il desametasone non è necessario la sua omissione potrebbe ridurre gli eventi avversi migliorando così la qualità di vita dei pazienti. Inoltre dato l’aumento dell’uso del paclitaxel in combinazione con l’immunoterapia, l’omissione del desametasone potrebbe essere clinicamente rilevante dato che i corticosteroidi possono interferire negativamente con l’efficacia dell’immunoterapia.

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