Interventi non farmacologici e farmacologici per prevenire e trattare il delirio nei pazienti neoplastici

Il delirio è una sindrome neurocognitiva caratterizzata da disturbi dell’attenzione, della consapevolezza e della cognizione. La prevalenza del delirio nei pazienti anziani con cancro del polmone metastatico è del 40% e il 90% di questi pazienti fanno esperienza di delirio prima della morte. Il delirio è un sintomo molto stressante per i pazienti neoplastici, la famiglia e lo staff medico che sottolinea quanto sia importante avere un trattamento del delirio basato su evidenze di alto livello.
L’approccio standard per il trattamento del delirio nei pazienti neoplastici consiste nell’identificare le cause, correggere i fattori di rischio e trattare i sintomi attraverso una combinazione di interventi non farmacologici e farmacologici.
Le linee guida di pratica clinica suggeriscono che il trattamento dopo l’inizio dei sintomi è basato principalmente su interventi farmacologici date le insufficienti evidenze di efficacia degli interventi non farmacologici in questi pazienti (vedi sotto le linee guida dell’ESMO). Uno studio ha inoltre evidenziato che l’intervento farmacologico peggiorava significativamente la gravità del delirio e la sopravvivenza globale rispetto al placebo evidenziando la necessità di un’attenta considerazione del ruolo della farmacoterapia (1). Al contrario, gli interventi non farmacologici, che sono generalmente associati ad una minore incidenza di eventi avversi, dovrebbero essere massimizzati e la loro importanza dovrebbe essere prioritaria.

Le linee guida di pratica clinica dell’ESMO sul delirio nei pazienti neoplastici adulti pubblicate nel 2018 (2) inerenti gli interventi non farmacologici (nella Tabella 1 sono riportati i fattori di rischio del delirio, le strategie di prevenzione e il trattamento nei pazienti anziani ricoverati) raccomandano che:
– per molti interventi non farmacologici non ci sono evidenze su cui basare le raccomandazioni per il loro uso nella pratica clinica. Secondo altri esperti, alcuni di questi interventi, come evitare o trattare la disidratazione, incoraggiare la mobilità e la deambulazione e provare a migliorare l’orientamento dei pazienti, sembrano appropriati dato il loro basso rischio e i loro potenziali benefici indipendentemente dalla prevenzione del delirio (3);
– l’idratazione clinica assistita non è più efficace del placebo nella prevenzione del delirio (4);
– ci sono evidenze di scarsa qualità in un altro studio clinico non randomizzato (5). Infatti, uno studio prospettico di confronto non randomizzato in 1516 pazienti neoplastici terminali (senza delirio al basale) ha valutato l’efficacia di una terapia usuale eseguita in 5 centri (842 pazienti) versus un intervento non farmacologico multicomponente (una valutazione dei fattori di rischio del delirio che includeva i farmaci, un orientamento quotidiano nel tempo e nello spazio fornito dall’infermiere, l’educazione sul delirio fornita ai membri della famiglia) in due centri canadesi di cure palliative (674 pazienti). L’intervento multicomponente confrontato con la terapia usuale non era più efficace nel prevenire il delirio, nel ridurre la gravità del delirio o nel ridurre il numero di giorni con delirio. Questo studio, oltre a non essere randomizzato, presentava numerosi limiti metodologici fra i quali una forte possibilità di contaminazione, evento che può compromettere l’integrità, l’accuratezza e la validità delle conclusioni, un’errata classificazione del delirio e una variabile implementazione dell’intervento (5).

Recentemente è stata pubblicata una revisione sistematica della letteratura che ha risposto alla seguente domanda: quali interventi non farmacologici sono forniti per ridurre il sintomo delirio nei pazienti con cancro? (6).

Criteri di inclusione erano studi che arruolavano pazienti con cancro (≥ 80% della popolazione), pazienti che avevano esperienza di delirio e studi in cui i pazienti ricevevano interventi non farmacologici.

Inizialmente sono stati identificati 1394 studi da cui sono stati rimossi 64 articoli che erano dei duplicati. Dei 1330 articoli rimasti, lo screening dei titoli e degli abstracts portava all’esclusione di altri 1323 articoli. Dei 7 articoli rimasti 6 erano esclusi per varie ragioni.

Lo studio rimasto, condotto in Giappone, era uno studio retrospettivo osservazionale in cui 48 pazienti sottoposti a cure palliative erano divisi in due gruppi in base al fatto di essere già sottoposti a esercizio o meno all’inizio del delirio (7). L’esercizio era praticato per 20 minuti per ogni sessione per 5 giorni alla settimana. Lo studio non valutava direttamente la gravità del delirio, ma il sintomo in base all’uso degli antipsicotici. I risultati hanno evidenziato che la dose richiesta di antipsicotici era significativamente ridotta nel gruppo di pazienti sottoposti ad esercizio prima del delirio. La revisione sistematica della letteratura, quindi, ha aggiunto l’esercizio fisico agli interventi non farmacologici.

Interessante è però che nel 2023 la Japan Psycho-Oncology Society e la Japanese Association of Supportive Care in Cancer hanno aggiornato le linee guida sul delirio nei pazienti adulti con cancro (8). In questo aggiornamento sono stati inclusi 10 studi che valutavano interventi non farmacologici multicomponente di cui 7 erano pianificati per prevenire il delirio postoperatorio e in 4 di questi l’obiettivo era stato raggiunto. Altri 3 studi sono stati eseguiti in pazienti con neoplasia avanzata sottoposti a cure palliative, in 2 di questi l’intervento non farmacologico multicomponente non riduceva il delirio (8).

Le raccomandazioni delle due associazioni inerenti la prevenzione del delirio con interventi non farmacologi sono state le seguenti:

• gli interventi non farmacologici multicomponente sono efficaci nella prevenzione del delirio postoperatorio e nel ridurre il delirio in pazienti con cancro in fase avanzata. D’altronde l’efficacia nel prevenire il delirio in fase terminale non è stata dimostrata.
• gli interventi non farmacologici sono classificati come multicomponente e come terapia con luce intensa (trattamento che utilizza un’esposizione controllata a luce brillante per riequilibrare i ritmi circadiani e migliorare l’umore).
• gli interventi non farmacologici multicomponente comunemente consistono nell’educazione circa il delirio degli operatori sanitari, dei pazienti e delle loro famiglie; un approccio da parte di un team specialistico multidisciplinare; il trattamento dei sintomi quali il dolore, la disidratazione e la costipazione; adeguamenti ambientali; valutazione del rischio di delirio e rimozione dei fattori di rischio includenti le modifiche e l’aggiustamento dei trattamenti (vedi Tabella 1).

Per quanto riguarda il trattamento farmacologico del delirio, descriveremo i risultati degli studi più importanti pubblicati dopo le linee guida ESMO.

Ovviamente, data la mancanza di evidenze non è possibile dare raccomandazioni sulla prevenzione farmacologica del delirio.

Le raccomandazioni dell’ESMO 2018 sono le seguenti:

• Nel contesto del delirio associato agli oppioidi è necessario ridurre la dose o sostituire l’oppioide con fentanyl o metadone con una riduzione di dose equianalgesica del 30-50%.
• La somministrazione di aloperidolo o risperidone non è raccomandata perché ambedue hanno dimostrato di peggiorare i sintomi del delirio e la sopravvivenza globale rispetto al placebo (1).
• La somministrazione di olanzapina, quetiapina e aripiprazolo è meno tossica rispetto a quella degli antipsicotici di prima generazione, in particolare, inducono meno reazioni extrapiramidali. Olanzapina e quietiapina inducono sedazione che può essere utile in pazienti con delirio iperattivo.
• Il metilfenidato può migliorare i sintomi cognitivi nel delirio ipoattivo.
• Le benzodiazepine sono efficaci nell’indurre sedazione e quindi utili nel controllare il grave distress associato al delirio. Sebbene il midazolam e altre benzodiazepine siano molto usate nelle cure palliative, esse non sono considerate parte dell’iniziale trattamento del delirio in quanto, essendo sedative, possono essere identificate come favorenti il delirio.

Negli ultimi giorni di vita più del 90% dei pazienti con cancro presenta delirio terminale. Il delirio può presentarsi sia come ipoattivo, il sottotipo più frequente che spesso è sottodiagnosticato e che si distingue dal delirio iperattivo perché non presenta agitazione psicomotoria, ma disturbi percettivi (allucinazioni, illusioni) e modifiche del livello di coscienza come nel delirio iperattivo. Spesso sono presenti entrambi i sottotipi. La maggioranza di questi pazienti sono consapevoli della loro confusione e questa esperienza è altamente stressante per i pazienti, la famiglia e i medici che li assistono.

Nonostante il trattamento delle cause reversibili di delirio e un uso ottimale degli interventi non farmacologici, molti pazienti continuano a presentare gravi sintomi correlati al delirio e allo stress che aumenta le necessità di un trattamento farmacologico. Sebbene gli antipsicotici siano a lungo stati prescritti come terapia di prima linea per il trattamento dell’agitazione associata al delirio, questo uso è stato valutato in vari studi clinici e revisioni sistematiche suggestive di un’assenza di beneficio.

Nel 2018 Hui ha valutato il ruolo delle benzodiazepine nei pazienti con delirio e con agitazione e irrequietezza (9). All’epoca, evidenze di letteratura esistevano solo per due specifiche indicazioni delle benzodiazepine: agitazione persistente in pazienti con delirio terminale e delirium tremens.

Nel primo caso, l’obiettivo è di massimizzare il confort dei pazienti essendo difficile recuperarlo dal suo delirio. Uno studio randomizzato in 93 pazienti che ha confrontato lorazepam 3 mg ev versus placebo, in combinazione con aloperidolo (2 mg ev ogni 4 ore e 2mg ogni ora al bisogno come terapia di salvataggio), ha dimostrato un’efficacia superiore all’aloperidolo da solo per il trattamento dell’agitazione persistente in pazienti con delirio terminale. La riduzione del punteggio della Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) a 8 ore era, rispettivamente, -4,1 con lorazepam più aloperidolo vs 2,3 con placebo e aloperidolo (10). In questo studio un’analisi secondaria prepianificata delle terapie di salvataggio ha evidenziato che queste erano inferiori con lorazepam più aloperidolo (15%) che con aloperidolo da solo (62%) (11). I pazienti con una maggiore riduzione iniziale del punteggio RASS richiedevano meno dosi di terapie di salvataggio. I pazienti che erano percepiti sia dai caregivers che dalle infermiere come a loro agio usavano meno dosi di terapie di salvataggio. L’evento avverso più frequente era l’ipocinesia, riscontrabile nel 19% versus 27% dei pazienti, rispettivamente. Purtroppo questo studio esaminava solo una dose singola del trattamento di salvataggio, la durata dello studio era breve (8 ore) e non valutava altri antipsicotici oltre che l’aloperidolo. In pazienti con agitazione refrattaria, le benzodiazepine potrebbero essere somministrate a dosi programmate o in infusione continua per la sedazione palliativa.

Nel secondo caso, le benzodiazepine hanno un ruolo definito nel trattamento del delirio secondario alla sospensione di alcool per prevenire o trattare il delirium tremens, le convulsioni ed i sintomi da astinenza. Al di fuori di queste due indicazioni, le benzodiazepine rimangono sperimentali ed i clinici dovrebbero essere molto cauti per evitare il rischio di peggiorare o precipitare il delirio e pe la sedazione eccessiva.

Uno studio prospettico osservazionale di pratica clinica ha valutato pazienti con cancro metastatico e delirio che ricevevano antipsicotici in hospice o nel contesto psico-oncologico. Il punteggio medio aggiustato del Delirium Rating Scale Revised-98 (DRS: range 0-39) era calcolato al basale e dopo 3 giorni. Gli eventi avversi erano valutati per 7 giorni (12). In 756 pazienti arruolati (di cui 527 erano ricoverati in unità di cure palliative con una mediana di sopravvivenza di 11 giorni), il punteggio medio DRS aggiustato diminuiva significativamente dopo la somministrazione degli antipsicotici (da 21,5 a 20,8 P = 0,03), ma l’entità dell’efficacia era esigua. Quando la valutazione era limitata ai pazienti delle unità di cura palliative, l’effetto degli antipsicotici non era significativo. La componente cognitiva del delirio (ad esempio l’attenzione, l’orientamento e la memoria) non migliorava dopo il trattamento, sebbene la componente non-cognitiva del delirio (ad esempio i disturbi del ritmo sonno-veglia, le allucinazioni, le illusioni e l’agitazione motoria) migliorava dopo il trattamento. Il miglioramento significativo era associato all’età ≥75 anni, al migliore performance status, ad una più lunga prognosi stimata, al setting di consulenza psico-oncologica, all’iperattività. Inoltre, il miglioramento maggiore della gravità del delirio si presentava in chi riceveva la quetiapina. Il deterioramento significativo era osservato in pazienti con una prognosi di pochi giorni. I sintomi extrapiramidali (9,8%), e la sonnolenza (8,5%) erano gli eventi avversi più frequenti. In conclusione, in questo studio di pratica clinica, l’uso di antipsicotici come parte del trattamento del delirio era sicuro e poteva fornire alcuni benefici sintomatici ai pazienti con malattia terminale e delirio. Insieme a interventi non farmacologici adeguati gli autori hanno quindi raccomandato l’uso giudizioso degli antipsicotici.

Un altro studio pubblicato nel 2020 ha valutato l’efficacia dell’uso degli antipsicotici in pazienti con delirio terminale da cancro e agitazione refrattaria nonostante basse dosi di aloperidolo (< 8 mg /die) (13). Questo era uno studio doppio cieco, monocentrico, che randomizzava i pazienti a ricevere aloperidolo per via endovenosa con dose a scalare di 2 mg ogni 4 ore, una rotazione degli antipsicotici che utilizzava clorpromazina 25 mg ev ogni 4 ore o una combinazione di aloperidolo 1 mg ev e clorpromazina 12,5 mg ev ogni 4 ore fino alla morte o alla dimissione dall’unità di cure palliative. Sono stati screenati 998 pazienti di cui 68 arruolati e randomizzati. Una dose di salvataggio identica alle dosi utilizzate era somministrata all’inizio e poi ogni ora se necessario.

Dei pazienti arruolati, 15 entravano nella dose a scalare dell’aloperidolo, 16 ruotavano alla clorpromazina e 14 erano sottoposti alla combinazione. La valutazione in basale e dopo il trattamento era eseguita con la scala RASS che diminuiva significativamente il punteggio entro mezz’ora dalla somministrazione e rimaneva basso a 24 ore, rispettivamente, di -3,6, -3,3 e -3,0 con nessuna differenza significativa tra i tre gruppi. La tossicità più importante era l’ipotensione presentata rispettivamente dal 40%, 31% e 21% dei pazienti. Non vi erano morti per tossicità. Questo studio presenta molti limiti. Era eseguito in un centro accademico con una popolazione selezionata di pazienti, pertanto i risultati potrebbero non essere generalizzabili ad altre popolazioni di pazienti, in quanto le alte dosi di antipsicotici studiate potrebbero non essere idonee per anziani con diversa prognosi; il farmaco veniva somministrato per via endovenosa e non per via sottocutanea; la popolazione arruolata era molto scarsa ed infine mancava un braccio placebo che gli autori ritenevano poco etico utilizzare in pazienti terminali.

In conclusione i risultati di questo studio suggeriscono che alte dosi di antipsicotici potrebbero avere un ruolo nel trattamento del delirio con agitazione per la rapida riduzione dell’agitazione/irrequietezza.

In considerazione del non ben definito rapporto rischio-beneficio degli antipsicotici e la mancanza di un confronto delle benzodiazepine con il placebo nel controllo del delirio con agitazione persistente in pazienti con carcinoma metastatico, è stato pianificato un altro studio doppio cieco controllato (14). Lo studio ha confrontato l’aloperidolo a dosi crescenti, il lorazepam in rotazione, la loro combinazione ed il placebo. I pazienti presentavano un delirio resistente nonostante terapie non farmacologiche e dosi standard di aloperidolo (< 8 mg/die). Tra 245 pazienti eleggibili, 111 erano arruolati e 75 ricevettero il trattamento in cieco. I pazienti erano monitorati per 30 giorni dopo la somministrazione del trattamento. L’endpoint principale era il cambiamento del punteggio della scala RASS durante le prime 24 ore; endpoint secondari erano l’uso di trattamenti di salvataggio con antipsicotici o benzodiazepine nelle prime 24 ore, la gravità del delirio, il confort dei pazienti e gli eventi avversi. I trattamenti erano tutti utilizzati per via endovenosa ogni 4 ore fino alla morte, alla dimissione o all’interruzione del trattamento dello studio. Il lorazepam aveva un punteggio più basso di RASS e statisticamente significativo rispetto all’aloperidolo (-2,1; P < 0.001) e la combinazione era significativamente superiore rispetto all’aloperidolo da solo (-2,0; P = 0.002); non vi erano differenze tra l’aloperidolo ed il placebo (-0,5) e tra la combinazione ed il lorazepam (-0,2). Questi risultati sono poco in linea con i risultati di una recente network metanalisi che ha identificato la combinazione di aloperidolo e lorazepam come il trattamento più efficace del delirio (15, 16). Il gruppo dei pazienti della combinazione e del lorazepam da solo richiedeva meno trattamenti di salvataggio per l’irrequietezza non riducibile rispetto ai gruppi di aloperidolo e di placebo, rispettivamente, 32%, 37%, 56%, 83%; P = 0.006. Non vi erano differenze in termini di eventi avversi tra i gruppi. In conclusione i trattamenti basati sulle benzodiazepine riducevano la persistente agitazione e irrequietezza in pazienti terminali sottoposti a cure palliative.

Uno studio osservazionale, senza gruppo placebo, ha confrontato, sempre in pazienti con delirio con agitazione alla fine della vita, la somministrazione endovena di aloperidolo rispetto alla clorpromazina. L’obiettivo dello studio era quello di verificare se c’era differenza tra i due gruppi in termini di agitazione e di comunicazione dall’inizio del trattamento al tempo T0 al tempo T1 (dopo 72 ore di terapia) (17). È stato infatti dimostrato che la clopromazina ha un effetto sedativo superiore rispetto all’aloperidolo e gli autori hanno ipotizzato che l’uso dell’aloperidolo sia meno efficace nel sopprimere l’agitazione, ma possa mantenere la capacità di comunicazione che la clopromazina, causando sonnolenza, renderebbe difficile. Di 818 partecipanti allo studio, 424 presentavano agitazione al tempo T0, in particolare 183 pazienti sottoposti a aloperidolo e 68 a clorpromazina. L’uso di benzodiazepine concomitanti avveniva nel 52% e 54% dei pazienti. Il punteggio del DRS-R98 migliorava in ambedue i gruppi al tempo T1, senza differenze tra i due gruppi. Il peggioramento nel punteggio del DRS-R98 in relazione alla comunicazione avveniva in ambedue i gruppi al tempo T1, senza differenze significative tra i due gruppi.

Interessante è una recente revisione della letteratura sull’asenapina, un antipsicotico di seconda generazione, che agisce come antagonista dei recettori della dopamina D2/D3/D4 e, più debolmente dell’olanzapina, sui recettori muscarinici M1. L’interesse scaturisce dalla possibilità di somministrare il farmaco per via sublinguale, senza acqua, in situazioni in cui non si riesce a deglutire le compresse o è difficile mantenere l’accesso endovenoso. Il farmaco bypassa il tratto gastrointestinale e gran parte del metabolismo di primo passaggio determinando un rapido inizio dell’attività (18).

L’asenapina è stata valutata in due studi retrospettivi osservazionali: in uno si riportavano i risultati in 6 pazienti che mostravano un marcato miglioramento dell’agitazione in base alla scala RASS, e, nell’altro, eseguito su 20 pazienti con cancro avanzato si evidenziava una riduzione del punteggio della Agitation Distress Scale. Il farmaco sembra ben tollerato; non è stato riportato nessun grave evento avverso ma solo un sospetto di disartria e nessun sintomo extrapiramidale o depressione respiratoria. Ovviamente l’asenapina va studiata in confronto agli antipsicotici di prima generazione e su un ampio numero di pazienti.

Presentiamo, infine, alcuni studi della dexmedetomidina, un 2 agonista altamente selettivo (ha un’affinità per tali recettori 8 volte maggiore della clonidina). Il farmaco è metabolizzato nel fegato, il che richiede di ridurre le dosi nei pazienti epatopatici, con solo l’1% eliminato dal rene. L’emivita è di 2-3 ore e viene metabolizzato dal citocromo CYP 3A4 e quindi c’è la possibilità di interazioni con altri farmaci. La dexmedetomidina è approvata per via endovenosa, ma essendo rapidamente assorbita se somministrata per via sottocutanea, è un farmaco importante nelle cure palliative (19-21).

È stata utilizzata nei pazienti con delirio iperattivo dove riduceva l’incidenza e la gravità dell’agitazione. La dexmedetomidina induce una ”sedazione cosciente” o la cosiddetta “sedazione da svegli” che permette, sotto sedazione, di risvegliarsi facilmente riportando il confort o il distress direttamente ai medici o ai familiari e quindi mantenendo la capacità dei pazienti di interagire con la famiglia.
La tossicità del trattamento è rappresentata dall’aumento di eventi cardiovascolari in pazienti con pregressi problemi cardiaci quali la bradicardia e gli stati di ipo o ipertensione arteriosa.

La dexmedetomidina è efficace anche nel dolore da cancro, nell’iperalgesia indotta da oppioidi, e potenzialmente nella tosse, vomito, tremori e dispnea. Una revisione sistematica della letteratura ha identificato 14 articoli di cui solo due studi randomizzati, pochi pazienti arruolati negli studi e solo uno studio aveva un basso rischio di errori. In molti case reports e in due studi retrospettivi la dexmedetomidina sembrava essere un’opzione di trattamento migliore rispetto alle alternative; ma una simile affermazione richiede una migliore qualità delle evidenze in studi clinici randomizzati di confronto con benzodiazepine e antipsicotici.

Gli interventi non farmacologici hanno dimostrato di essere efficaci nei pazienti neoplastici nella prevenzione del delirio postoperatorio, ma purtroppo finora non ne è stata dimostrata l’efficacia nel ridurre il delirio del paziente terminale anche a causa di una scarsa ricerca in questa area. La potenziale ragione di ciò è che per il trattamento dopo l’inizio del delirio sono principalmente utilizzati gli interventi farmacologici. Le barriere includono le sfide nel controllo dei co-interventi con la farmacoterapia, gli effetti ritardati degli interventi non farmacologici e il distinguere gli interventi non farmacologici dalle terapie standard. D’altronde, implementando interventi non farmacologici prima dell’inizio del delirio e mantenendo queste strategie dopo l’inizio del delirio, si possono ridurre la gravità del delirio ed i problemi secondari associati ad esso, come le cadute ed i ricoveri prolungati. Va aggiunto che la ricerca nei pazienti oncologici terminali è molto difficile per la complessità dei problemi fisici e psichici del paziente, le esitazioni dei medici e dei familiari, i dilemmi etici ed emozionali ed inoltre le difficoltà nell’ottenere il consenso informato; molti pazienti, infine, abbandonano la sperimentazione a causa del rapido peggioramento clinico che ostacola il completamento dello studio.

Per quanto riguarda invece il trattamento farmacologico dell’agitazione in pazienti con delirio, fino a tempi recenti era rappresentato dall’uso di antipsicotici, in particolare basse dosi di aloperidolo. Successivamente, la dimostrazione che l’aloperidolo e il risperidone davano risultati inferiori rispetto al placebo in termini di controllo dei sintomi del delirio e della sopravvivenza globale determinava la loro non raccomandazione nelle linee guida dell’ESMO.
Negli anni più recenti, i risultati di studi randomizzati hanno dimostrato la superiorità delle benzodiazepine rispetto all’aloperidolo da solo o della combinazione di benzodiazepine e aloperidolo e quindi queste ultime sono favorite e da raccomandare specie nel delirio lieve-moderato (9, 14).

Del resto, già da prima delle linee guida ESMO gli antipsicotici erano stati confrontati tra di loro non mostrando in vari studi differenze sostanziali. Tali risultati sono stati confermati recentemente da studi di confronto tra aloperidolo e clorpromazina (13, 17). Attualmente molti esperti reputano che gli antipsicotici dovrebbero essere utilizzati con cautela specie quando l’agitazione del delirio persiste causando un distress importante al paziente e alla famiglia (22).

Purtroppo la ricerca con farmaci antipsicotici e con benzodiazepine nel delirio con agitazione è stata eseguita in studi randomizzati con pochi pazienti e, spesso senza un braccio di controllo con placebo che ne permettesse di valutare il valore terapeutico reale del farmaco. Sono pertanto necessari studi randomizzati in un ampio numero di pazienti, così che sia possibile valutarne l’efficacia e la tossicità. Da questo punto di vista confronti con la dexmedetomidina e con i nuovi antipsicotici come l’asenapina sono assolutamente necessari ed urgenti per identificare il farmaco migliore e le dosi più efficaci nel trattare ma anche, se possibile, nel prevenire il delirio nelle fasi terminali delle cure palliative.

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