La metilcobalamina nella prevenzione della sindrome mano-piede (HFS) indotta dalla capecitabina

Nel novembre 2024 ho affrontato la tematica sulla prevenzione della sindrome mano-piede indotta da capecitabina (nicsonet.it, Sito Web di NICSO), definendone le caratteristiche cliniche, la sintomatologia, le potenziali cause, le riduzioni di dose o l’interruzione della capecitabina che può condizionare l’efficacia del trattamento antitumorale e l’impatto sulla qualità di vita dei pazienti. In questo articolo ho discusso anche i trattamenti preventivi fino allora testati quali la piridossina (non efficace), le creme a base di urea (efficacia dubbia con dati contrastanti), il celecoxib (efficace ma di uso limitato a causa del rischio di tossicità cardiovascolare). Rimando quindi a questo articolo in cui descrivevo l’efficacia e la presssochè assenza di tossicità del diclofenac gel topico.

Recentemente la metilcobalamina (vitamina B12), una vitamina idrosolubile essenziale per la sintesi della mielina, la guaina protettiva delle fibre nervose, ha dimostrato di alleviare il dolore neuropatico e la disestesia.

Pertanto uno studio multicentrico di fase III, randomizzato doppio cieco, placebo controllato, eseguito dal gennaio 2022 al febbraio 2024 in 7 ospedali cinesi, ha valutato efficacia e tossicità della meticobalamina nel prevenire la HFS in pazienti affette da carcinoma della mammella HER2 negativo che, dopo l’intervento chirurgico, erano sottoposte a terapia adiuvante con capecitabina. Il farmaco era somministrato alla dose di 2000 mg/m2/die divisa in due dosi giornaliere somministrate al mattino e alla sera entro 30 minuti dopo un pasto, per 14 giorni consecutivi ogni 21 giorni per otto cicli di terapia.
Le pazienti compilavano al basale, dopo 4 cicli e dopo 8 cicli di chemioterapia, un questionario sulla qualità di vita delle pazienti inerenti la HFS (HF-QoL 18 Items) e il QLQ-C30, ed il QLQ-BR-23 che valutavano, rispettivamente la qualità di vita delle pazienti con cancro e la qualità di vita delle pazienti con neoplasie della mammella.

Erano eleggibili allo studio donne di età 18-75 anni con ECOG performance status 0 o 1 che ricevevano metilcobalamina a dosi di 0,5 mg per via orale (dose utilizzata nelle neuropatie), tre volte al giorno o placebo, per un massimo di 24 settimane.
L’endpoint primario dello studio era l’incidenza della HFS di grado ≥ 2, che avveniva per la prima volta durante il trattamento con capecitabina. I gradi ≥ 2 sono quelli che determinano una riduzione o ad un’interruzione della capecitabina con impatto sulla qualità di vita, mentre la sintomatologia della HFS di grado 1 è generalmente autolimitantesi.

Gli endpoint secondari erano la percentuale di pazienti con riduzione o di interruzione della capecitabina, la sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza globale e la qualità di vita nei due bracci dello studio.

Il numero di pazienti da arruolare nello studio (134) è stato calcolato considerando un perdita di pazien del 10% delle pazienti, e ipotizzando che il gruppo placebo presentasse HFS nel 30% dei pazienti e che il gruppo sottoposto a metilcobalamina riducesse HFS 14%.

Le pazienti arruolate presentavano al basale caratteristiche non significativamente differenti nei due bracci dello studio. L’incidenza di HFS di grado ≥ 2 era significativamente inferiore con la metilcobalamina (14,5%) rispetto al placebo (29,1%).

La dose di capecitabina era ridotta nel 6,8% delle pazienti trattate con metilcobalamina e nell’11,1% del braccio placebo; mentre interrompevano il trattamento, rispettivamente, il 0,9% e il 2,6% delle pazienti; tali differenze non erano statisticamente significative. Inoltre non vi erano differenze in termini di sopravvivenza libera da malattia, di sopravvivenza globale e nel tempo mediano alla comparsa dHFSi di grado ≥ 2 che era di otto settimane (alla fine del 3°ciclo). Anche la qualità di vita misurata con i tre questionari non era significativamente differente.

Per quanto riguarda la tossicità non sono stati evidenziati eventi avversi gravi con i due trattamenti. Una tossicità di grado ≥ 3 si è avuta nel 10,3% delle pazienti trattate con metilcobalamina e nel 15,4% di quelle trattate con placebo (la linfopenia era l’evento avverso di grado ≥ 3 più frequente).

Lo studio è stato eseguito in Cina e, considerando le differenze farmacocinetiche della capecitabina tra gli asiatici ed i non asiatici, è necessaria una certa cautela nel generalizzarne i risultati.

In conclusione lo studio è stato correttamente pianificato, ed i risultati sono stati ben interpretati: la metilcobalamina è efficace e si aggiunge al diclofenac gel come trattamento preventivo della HFS da capecitabina.

1. Xia Y, Zhu Y, Ling L, et al. Effect of methylcobalamin on capecitabine induced hand-foot syndrome in patients with HER2 negative early breast cancer: multicentre, double-blind, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ 2025; 390: e084290.