Nefrotossicità da cisplatino

Nonostante siano passati circa 45 anni dalla immissione in commercio del cisplatino, non vi è ancora certezza sulle modalità ottimali di somministrazione per ridurne la nefrotossicità. Tale effetto collaterale è dose limitante e più comunemente si manifesta con compromissione acuta e cronica della funzionalità renale che si verifica nel 20% -50% dei casi in base alla dose cumulativa di cisplatino ed alle diverse definizioni di nefrotossicità, includendo le turbe elettrolitiche, la microangiopatia trombotica e l’anemia.

La prevenzione della nefrotossicità si effettua con varie misure: la somministrazione endovena di soluzione fisiologica per indurre la diuresi prima e dopo la somministrazione del cisplatino. Purtroppo a tutt’oggi la modalità ottimale di somministrazione non è chiara anche se molti suggeriscono di utilizzare soluzione fisiologica con aggiunta di cloruro di potassio e solfato di magnesio. In genere si somministra una soluzione di 1000 mL di soluzione fisiologica, 20 mEq di cloruro di potassio e 2 grammi di solfato di magnesio da infondere in 2-3 ore prima e 500 mL 2 ore la fine del cisplatino. La somministrazione di liquidi dovrebbe essere adeguata ad un flusso di urina di almeno 100 mL/ora per due ore prima e per due ore dopo la fine della terapia. Sebbene manchino studi di ampie dimensioni, studi negli animali e studi osservazionali suggeriscono che una profilassi con supplementi di magnesio possa ridurre il rischio di nefrotossicità associata al cisplatino. L’aggiunta della furosemide invece non è generalmente richiesta a meno che non ci sia un sovraccarico di liquidi. Anche il mannitolo è stato usato per indurre la diuresi in pazienti trattati con cisplatino ma mancando chiare evidenze di beneficio ed essendo i dati disponibili contrastanti non viene più raccomandato. Va aggiunto che alcuni utilizzano il mannitolo quando si usano dosi elevate di cisplatino (≥ 100 mg/m2) e/o in pazienti con preesistente ipertensione.
Inoltre per evitare danni renali durante la somministrazione di cisplatino si interrompono eventuali terapie nefrotossiche come antinfiammatori non steroidei e aminoglicosidi e si limita l’esposizione dei pazienti ai mezzi di contrasto iodati.
La nefrotossicità si può anche prevenire somministrando dosi più basse di cisplatino, specialmente in pazienti con preesistenti danni renali. Non ci sono studi che abbiano identificato la dose soglia di funzionalità renale a cui il cisplatino non dovrebbe essere somministrato anche se molti cercano di evitare di somministrare cisplatino se la creatininemia è > 1,5 mg. Infine vanno tenuti in considerazione altri fattori di rischio per tossicità da cisplatino come l’età > 60 anni, il sesso femminile, il fumo, la dose di cisplatino > 100 mg, l’ipoalbuminemia, una storia di ipertensione e la cosomministrazione di paclitaxel.
Importante è anche monitorare la funzione renale: creatininemia ed elettroliti quali sodio, potassio, magnesio e fosforo, ed eseguire periodicamente un esame delle urine specie in presenza di aumento della creatininemia. Se il paziente sviluppa una nefrotossicità durante il trattamento (creatininemia > 2 volte il valore basale) il cisplatino viene discontinuato.

Un ampio studio osservazionale, condotto in 5 tra i maggiori centri oncologici degli Stati Uniti, ha arruolato pazienti con cancro trattati per la prima volta con cisplatino tra il 2006 ed il 2022 (1). Lo studio ha coinvolto 13719 pazienti neoplastici di cui 3893 (28,4%) ricevevano magnesio per via endovenosa (dose mediana 2 grammi) nonostante livelli basali di magnesemia normali. I pazienti con ipo e ipermagnesemia erano esclusi da questo studio.
L’endpoint primario era un risultato composito di nefrotossicità o morte con la nefrotossicità definita come un aumento ≥ 2 volte della creatininemia sierica rispetto al basale o dal ricevimento di terapia renale sostitutiva entro 14 giorni dalla prima dose di cisplatino.
I pazienti che ricevevano magnesio ev rispetto ai pazienti che non lo ricevevano avevano un più basso rischio di nefrotossicità associata al cisplatino. La tossicità renale acuta determinata dal cisplatino si verificava in 104 (2,7%) pazienti dei 3893 sottoposti a magnesio rispetto ai 520 (5,3%) dei 9826 che non ricevevano magnesio. Risultati simili si ottenevano nelle molte analisi di sensibilità eseguite e in endpoint secondari come gli eventi avversi renali maggiori a 90 giorni. Gli autori concludevano che questi risultati dovrebbero essere confermati da uno studio clinico randomizzato, ma la dimostrazione in questo studio della riduzione della nefrotossicità somministrando Mg ev che va nella stessa direzione di altri risultati di studi precedentemente pubblicati (2-8), suggeriscono di utilizzazione Mg ev per prevenire la nefrotossicità in attesa di risultati da studi clinici randomizzati che si potevano tranquillamente eseguire nei 45 anni di autorizzazione al commercio del cisplatino. Il meccanismo sottostante l’effetto protettivo del magnesio non è stato chiarito.
Un altro studio ha valutato a livello di popolazione l’incidenza e la predittività del danno renale cronico indotto dal cisplatino (9). Sono stati inclusi nello studio 9512 pazienti. Tra i 9010 pazienti senza danno renale cronico prima del trattamento con cisplatino 1228 (13,6%) hanno sviluppato un danno cronico renale, 81 (0,9%) di grado ≥ 4 e 16 pazienti (0,18%) hanno richiesto la dialisi. L’eGFR è diminuita di una media di 8,1 mL/min/1,73 m2. Il modello basato sull’eGFR pretrattamento è predittivo del danno cronico renale posttrattamento in quanto i pazienti con e-GFR più basso al basale erano quelli a più alto rischio di danno cronico renale. Nonostante numerosi strumenti hanno dimostrato risultati incoraggianti nel predire il danno renale acuto indotto da cisplatino, nessun strumento finora aveva valutato a livello di popolazione il rischio di danno renale cronico. Molte erano le limitazioni di questo studio in primis la non conoscenza dei trattamenti concomitanti associati al cisplatino e l’aver considerato solo l’eGFR nel valutare il danno cronico e non anche l’albuminuria e le alterazioni degli elettroliti che potrebbero aver migliorato la performance del modello. Infine i risultati erano stati validati in un precedente studio monocentrico pubblicato separatamente, ovviamente però il modello predittivo dovrebbe essere valutato prospetticamente prima della diffusione.
Infine il terzo studio raccomanda sulla base di evidenze scientifiche una sorveglianza della nefrotossicità per bambini, adolescenti e giovani adulti sopravvissuti al cancro. In particolare è suggerita una sorveglianza della disfunzione glomerulare ogni 2-5 anni per sopravviventi trattati con ifosfamide, cisplatino, radioterapia addominale, irradiazione total body o nefrectomia e potrebbe essere ragionevole la sorveglianza anche per i soggetti sottoposti a terapia con carboplatino (10). In questi pazienti la nefrotossicità è un comune effetto tardivo (definito come originato 2 o più anni dopo il trattamento). La prevalenza riportata varia ampiamente da 0% a 84% a causa dell’eterogeneità della popolazione sopra riportata, le esposizioni ai trattamenti, la durata del follow-up, la metodologia dello studio e la definizione dei risultati. L’incidenza cumulativa di nefrotossicità in questi pazienti è dell’1,7% in soggetti dopo 35 anni dalla diagnosi e 1,0% dopo 40 anni.
La sorveglianza potrebbe identificare precocemente la nefrotossicità e permetterebbe l’inizio di interventi terapeutici immediati in soggetti asintomatici che potrebbero ottenere un miglioramento della qualità di vita.
Le linee guida di varie associazioni sulla sorveglianza della nefrotossicità differiscono in base ai gruppi di pazienti valutati, i tempi di sorveglianza, le modalità di screening e le raccomandazioni degli interventi. Queste differenze impediscono una implementazione consistente a livello internazionale delle raccomandazioni e il confronto dei risultati permetterebbe una cura uniforme di alta qualità per i lungo sopravviventi cosa che queste raccomandazioni potrebbero ottenere.
Lo screening raccomandato riguarda la disfunzione glomerulare usando una stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) basata sulla creatinina e se disponibile anche sulla cistatina C.
La sorveglianza della disfunzione tubulare usando la misurazione degli elettroliti serici (Mg, K, fosforo e bicarbonati e l’eventuale utilizzo se richiesta un’integrazione) è raccomandata una volta all’inizio del follow-up di lunga durata e con un follow-up come clinicamente indicato per lungo sopravviventi trattati con ifosfamide e cisplatino.

1. Gupta S, Glezerman IG, Hirsch JS, et al. Intravenous magnesium and cisplatin-associated acute kidney injury. JAMA Oncol 2025; 11: 636-643.
2. Suppadungsuk S, Phitakwatchara W, Reungwetwattana T, et al. Preloading magnesium attenuates cisplatin-associated nephrotoxicity: pilot randomized controlled trial (PRAGMATIC study). ESMO Open 2022; 7:100351.
3. Matsui M, Makimoto A, Chin M, et al. Magnesium supplementation therapy to prevent cisplatin-induced acute nephrotoxicity in pediatric cancer: a randomized phase-2 trial. Int J Clin Oncol 2024; 29: 629-637.
4. Matsui M, Saito Y, Yamaoka S, et al. Kidney-protective effect of magnesium supplementation in cisplatin-containing chemotherapy for pediatric cancer: a retrospective study. J Pediatr Hematol Oncol 2018; 40: 379-381.
5. Kimura T, Ozawa T, Hanai N, et al. Renal protective effect of a hydration supplemented with magnesium in patients receiving cisplatin for head and neck cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg 2018; 47: 10.
6. Solanki MH, Chatterjee PK, Gupta M, et al. Magnesium protects against cisplatin-induced acute kidney injury by regulating platinum accumulation. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 307: F369-F384.
7. Solanki MH, Chatterjee PK, Xue X, et al. Magnesium protects against cisplatin-induced acute kidney injury without compromising cisplatin-mediated killing of an ovarian tumor xenograft in mice. Am J Physiol Renal Physiol 2015; 309: F35-F47.
8. Saito Y, Okamoto K, Kobayashi M, et al. Magnesium attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity by regulating the expression of renal transporters. Eur J Pharmacol 2017; 811:191-198.
9. Grant RC, He JC, Liu N, et al. Predicting chronic kidney disease after cisplatin treatment using population-level data. JAMA Oncol 2025 Aug 21: e252590. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.2590.
10. Kooijmans ECM, Mulder RL, Marks SD, et al. Nephrotoxicity surveillance for childhood and young adult survivors of cancer: recommendations from the international late effects of childhood cancer guideline harmonization group. J Clin Oncol 2025; 43: 2433-2448.