Ponsegromab

Nei pazienti con cachessia cancro-correlata è stato riscontrato un alto livello del fattore di differenziazione della crescita – 15 (growth differentiation factor 15, GDF-15) (1). Nell’animale il GDF-15, tramite il legame con il recettore α-like del fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali (GFRAL), induce anoressia e perdita di peso. Il ponsegromab, un anticorpo monoclonale umanizzato potente e altamente selettivo inibitore del GDF-15 si lega al GDF-15 circolante inibendo l’interazione con il GFRAL, inverte la perdita di peso e migliora la sopravvivenza (1).

In uno studio di fase Ib eseguito in un numero limitato di pazienti il ponsegromab ha migliorato il peso corporeo, l’appetito e l’attività fisica insieme ad una soppressione dei livelli serici di GDF-15 (2).

Pazienti con cachessia cancro-relata (definita come una perdita di peso > 5% del peso corporeo negli ultimi 6 mesi, o >2% del peso corporeo con BMI < 20) con elevati livelli serici di GDF-15 (≥ 1500 pg per millilitro), ECOG performance status ≤ 3 e un’attesa di vita di almeno 4 mesi sono entrati in uno studio randomizzato doppio cieco dose-ranging di fase II, eseguito in 74 centri di 11 paesi che ha confrontato 3 livelli di dose di ponsegromab (100 mg, 200 mg e 400 mg) rispetto al placebo. Il ponsegromab era somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane per 3 dosi (3, 4). L’endpoint primario dello studio era il cambiamento del peso corporeo a 12 settimane dal basale; endpoint secondari erano l‘appetito, i sintomi della cachessia, l’attività fisica e la tossicità del ponsegromab. Sono stati arruolati 187 pazienti affetti da carcinoma del polmone (40%), del pancreas (32%) e del colonretto (29%). Le caratteristiche erano discretamente bilanciate tra i gruppi. Dopo 12 settimane ponsegromab migliorava significativamente il peso corporeo rispetto al basale in tutti e tre bracci di trattamento rispetto al placebo. Le differenze dal basale a 12 settimane erano di +1,22 kg con 100 mg, + 1,92 kg con 200 mg e +2,81 kg con 400 mg. Un’analisi supplementare ha valutato la differenza in punti di percentuale tra placebo e ponsegromab 100 mg (2,21%), 200 mg (2,99%) e 400 mg (5,46%). La dose di 400 mg aumentava il numero di pazienti con aumento del peso corporeo > 5% rispetto al placebo.

Ponsegromab migliorava inoltre l’appetito, i sintomi della cachessia, l’attività fisica e la massa muscolare scheletrica.

Gli effetti collaterali erano riferiti dal 70% dei pazienti trattati con ponsegromab e dal 80% di quelli sottoposti al placebo e non erano significativamente differenti tra i 4 bracci di trattamento. In conclusione in questo studio di fase II il ponsegromab ha determinato un incremento significativo dell’aumento del peso corporeo a 12 settimane rispetto al placebo. Questo studio ha suscitato molto interesse con una pubblicazione sul New England Journal of Medicine e un commento al congresso ESMO.

Dopo la pubblicazione dello studio in una delle più importanti riviste mediche la domanda che come clinici ci dobbiamo porre è se sia necessario eseguire uno studio di fase III per autorizzare al commercio il posegromab. La mia risposta è assolutamente si! Lo studio pubblicato è uno studio dose finding che ha lo scopo di identificare la dose ottimale del farmaco da utilizzare nello studio di fase III. Le conclusioni dello studio non sottolineano la necessità di verificare il valore del farmaco in uno studio di fase III ed è possibile che la FDA possa autorizzare il ponsegromab sulla base di uno studio di fase II. E questo dal punto di vista della FDA, che non ha mai autorizzato nessun farmaco per l’anoressia-cachessia, potrebbe essere corretto. Se però la FDA dovesse richiedere all’industria farmaceutica uno studio di fase III sarebbe comunque uno studio di confronto del ponsegromab con il placebo, ma, purtroppo per la FDA, non saremmo in una situazione di vuoto terapeutico. E la scelta del braccio di controllo con placebo sarebbe una scelta non etica per il paziente anoressico e/o cachettico in quanto nella pratica clinica si usano farmaci che hanno dimostrato chiaramente di essere superiori al placebo e per varie ragioni non sono stati registrati per tale indicazione dall’ente regolatorio. E’questo il caso dell’olanzapina raccomandata dall’ASCO per l’elevata efficacia e scarsa tossicità sulla base di uno studio monocentrico che ha dato risultati positivi di netta superiorità rispetto al placebo. Questa superiorità era stata già dimostrata anche in altri studi rispetto al placebo e al megestrolo.

In ogni caso sarebbe necessario per un SSN efficiente confrontare, in pazienti con elevati livelli serici di GDF-15, in uno studio doppio cieco di superiorità il ponsegromab rispetto all’olanzapina a basse dosi per evidenziare se il nuovo farmaco è un valore aggiunto rispetto a quello che è già disponibile per il trattamento dell’anoressia-cachessia. Da considerare è anche il fatto che il numero di pazienti trattati nello studio del ponsegromab (45-50 per braccio) è scarso (ovviamente non per uno studio di fase II) e non diverso da quello dello studio dell’olanzapina raccomandata dall’ASCO (61-63 per braccio).

1. 1. Xiong J, Wu G, Ning J, et al. Neutralizing antibody against GDF15 for treatment of cancerassociated cachexia. PLoS ONE 2024; 19 (8): e0309394.
2. 2. Crawford J, Calle RA, Collins SM, et al. A phase 1b first-in-patient study assessing the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ponsegromab in partecipants with cancer and cachexia. Clin Cancer Res 2024; 30: 489-497.
3. 3. Groarke JD, Crawford J, Collins SM, et al. Phase 2 study of the efficacy and safety of ponsegromab in patients with cancer cachexia: PROACC-1 study design. J of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2024; 15: 1054-1061.
4. 4. Groarke JD, Crawford J, Collins SM, et al. Ponsegromab for the treatment of cancer
   cachexia. N Engl J Med 2024; Sept 14. doi 101056/NEJMoa2409515.