Premedicazione in pazienti sottoposti a Paclitaxel: è necessario un antagonista dei recettori dell'istamina 2?

Il paclitaxel è un farmaco chemioterapico largamente utilizzato nel trattamento di molte neoplasie tra le quali il carcinoma della mammella, dell’ovaio e del polmone.

La somministrazione del paclitaxel può essere associata, infatti, ad una “reazione infusionale”, che può essere imprevedibile, non dose correlata e inspiegabile dal profilo citotossico del farmaco. Essa usualmente compare durante o poco dopo la somministrazione del paclitaxel e comporta spesso l’interruzione del farmaco. Le reazioni infusionali al paclitaxel possono variare da un lieve rash eritematoso ad una anafilassi pericolosa per la vita ed includono anche dispnea con o senza broncospasmo, orticaria, ipotensione o talvolta ipertensione. La reazione infusionale può anche determinare la comparsa di mal di schiena, dolori pelvici, toracici e dolori addominali lancinanti. Per alcuni di questi eventi può essere identificato, con tests nel sangue e cutanei, un determinato meccanismo immunologico. In questo caso si può parlare di vera “reazione da ipersensibilità (HSRSS)” che insorge come risposta ad un antigene e può essere categorizzata in 4 tipi in accordo alla classificazione di Gell e Coombs (Tabella 1). Poiché la terminologia non è ancora chiaramente definita, i termini di reazione infusionale o da ipersensibilità sono stati frequentemente usati in maniera interscambiabile, ma non tutte le reazioni infusionali hanno una base immunologica. Le differenze tra reazioni infusionali e reazioni da ipersensibilità sono riportate nella Tabella 2 mentre nella Tabella 3 e nella Tabella 4 sono descritti, rispettivamente, i gradi delle reazioni infusionali e delle reazioni allergiche e anafilattiche. Per semplificare il testo abbrevieremo tutte le reazioni con l’acronimo HSR (hypersensitivity reactions).

Ci sono evidenze che sia il paclitaxel che il veicolo in cui viene solubilizzato (Cremophor) possono causare HSR.
Il Cremophor è il veicolo anche di altri farmaci quali il diazepam, il propofol, la vitamina K e le ciclosporine.

Pazienti che hanno presentato gravi HSR con questi farmaci dovrebbero evitare di essere poi sottoposti a paclitaxel, sebbene il nabpaclitaxel potrebbe essere usato. Vi sono infine evidenze che una miscelazione incompleta del paclitaxel e del Cremophor, prima della somministrazione, potrebbe essere almeno parzialmente responsabile della HSR alla prima esposizione.

Vari studi hanno dimostrato che il paclitaxel somministrato senza un’appropriata premedicazione determina un’incidenza di HSR dal 25% al 42% dei pazienti (1, 2). Con l’implementazione di un protocollo di premedicazione l’incidenza delle HSR di qualsiasi grado si riduce a circa il 20% e di reazioni gravi (grado ≥ 3) a circa il 4% (3, 4). Dopo l’introduzione di metodi per diminuire l’incidenza di HSR gravi da paclitaxel (prolungare il tempo dell’infusione del paclitaxel e premedicare con anti-istaminici e cortisonici) l’incidenza è risultata circa la stessa sia che il paclitaxel sia somministrato in un tempo superiore a 24 ore, che in 3 ore o 1 ora. L’uso della premedicazione condiziona la comparsa di HSR, infatti tanto più è estesa, tanto più i sintomi compaiono tardivamente. La HSR cutanea tardiva può variare da una eruzione maculo papulare leggermente pruriginosa ad un’orticaria e ad un angioedema che si risolve con trattamento sintomatico. È importante chiedere al paziente se abbia presentato una HSR ritardata dopo la somministrazione del paclitaxel perché questa potrebbe preludere ad una successiva HSR acuta includente anche l’anafilassi, per cui il paziente dovrebbe essere valutato da un allergologo prima del ciclo successivo di paclitaxel.

Il regime profilattico inizialmente proposto come premedicazione per prevenire le HSR indotte dal paclitaxel somministrato ogni 3 settimane includeva l’uso di due dosi orali di desametasone da 20 mg, somministrate 12 e 6 ore prima del paclitaxel, con un antagonista H1 dell’istamina (clemastina, cetirizina o difenidramina) e un antagonista H2 dell’istamina (ranitidina) somministrati per via endovenosa 30 minuti prima del paclitaxel. Questo regime potrebbe comportare alcuni disagi per i pazienti e problemi di aderenza alla terapia. È un regime scomodo perché il corticosteroide orale deve essere assunto 12 e 6 ore prima della chemioterapia e se il paziente dimentica di assumere una o entrambe le dosi di steroidi pretrattamento, non è chiaro se possa essere trattato in sicurezza; inoltre le dosi di desametasone somministrate (40 mg totali per via orale) sono elevate e probabile causa di effetti collaterali.

Regimi alternativi semplificati e più brevi di desametasone sono stati proposti per ridurre l’esposizione alle alte dosi di corticosteroidi e per favorire la compliance dei pazienti. In particolare, in alcuni studi pilota una dose di 20 mg di desametasone veniva somministrata per via endovenosa 30 minuti prima del paclitaxel insieme agli antagonisti H1 e H2 dell’istamina ottenendo una buona prevenzione dell’incidenza di HSR (3, 5, 6). Inizialmente questo regime veniva proposto a pazienti che avevano dimenticato di prendere le due dosi orali di desametasone, poi con il tempo è stato ampiamente adottato.

Sono stati pubblicati due studi randomizzati di confronto tra le due schedule di desametasone (orale versus endovena) (7, 8). Il primo era uno studio randomizzato con disegno bifattoriale che valutava l’efficacia e la tossicità del paclitaxel dato alla stessa intensità di dose e somministrato ogni settimana o ogni 3 settimane (con simili risultati in termini di percentuali di risposte e sopravvivenza globale, ma minor tossicità ematologica e non ematologica con dosi settimanali) e la tollerabilità della somministrazione del desametasone per via orale o endovenosa. Il calcolo del campione da arruolare è stato fatto ipotizzando un 34% di HSR e stimando che l’arruolamento di 350 pazienti avrebbe permesso di identificare una differenza ≥ 30% tra i due regimi di desametasone. Lo studio ha incluso 208 pazienti con cancro metastatico dell’ovaio e non ha dimostrato differenze nella incidenza totale delle HSR e delle HSR gravi con una singola dose di desametasone endovena rispetto alle due dosi orali di desametasone (7). Gli autori concludevano che sebbene un più ampio numero di pazienti arruolati avrebbe potuto evidenziare differenze tra i due regimi di desametasone, la frequenza di HSR di grado elevato osservate con il desametasone per via endovenosa o per via orale erano circa il 5% nei due bracci dello studio come evidenziato in altri studi (3, 6).

Il secondo studio randomizzato doppio cieco ha confrontato efficacia e tossicità del desametasone per via endovenosa versus desametasone via orale eseguito in pazienti con carcinoma dell’ovaio, tube di falloppio e carcinosi peritoneale che ricevevano un trattamento in prima linea con paclitaxel e carboplatino (8). L’endpoint primario era l’incidenza di HSR totali e di quelle gravi e la tossicità del desametasone. Sono entrati nello studio 140 pazienti sottoposti a desametasone per via endovenosa e 141 per via orale. Non vi erano differenze significative nella percentuale di HSR totali, rispettivamente 17,9% vs 19,1%, e di grado ≥ 3 di 0,7% vs 0%. Inoltre le donne riceventi il desametasone per via orale presentavano un’incidenza di acne significativamente superiore a quelle trattate con desametasone per via endovenosa (10,6% vs 2,1%) che gli autori suggerivano per la profilassi di HSR.

Sono stati poi pubblicati nel corso degli anni altri studi non randomizzati, in genere osservazionali retrospettivi con elevato rischio di bias. Un ampio studio retrospettivo, non ha dimostrato una correlazione della incidenza di HSR rispetto alla dose di desametasone (9). Invece, uno studio retrospettivo con controlli storici che ha confrontato una dose singola endovena versus le due dosi di desametasone per via orale ha dimostrato un’incidenza di HSR del 10% superiore con la dose singola endovena (19/110 pazienti, 17,3% di cui 8 gravi (7,3%) versus 8/107 pazienti, 7,5% di cui solo 1 grave (0,9%) (10).

Un altro studio osservazionale eseguito in donne trattate con paclitaxel ha valutato 93 pazienti sottoposte a desametasone per via orale versus 55 pazienti sottoposte a desametasone endovena: l’incidenza di HSR era, rispettivamente, 5,4% versus 14,5% (11).

Infine sono state eseguite tre metanalisi. Una, che includeva 6 studi comprendenti uno dei due studi randomizzati (7) e 5 studi retrospettivi, osservazionali, che avevano arruolato un totale di 1347 pazienti (12). L’incidenza di HSR di qualsiasi grado si osservava in 76/685 (11,09%) pazienti trattati con desametasone per via orale e in 94/662 (14,20%) pazienti trattati con desametasone endovena. Questa differenza non era statisticamente significativa; invece l’incidenza di HSR di grado ≥ 3 si osservava rispettivamente in 15/608 (2,47%) pazienti e in 29/582 (4,98%) pazienti e tale differenza era statisticamente significativa. In conclusione, la premedicazione con desametasone per via orale era superiore a quella endovena nel prevenire le HSR gravi (12). Se però il lettore valuta criticamente questo risultato, si accorge che i vantaggi dell’uso del desametasone per via orale dipendono soprattutto dai risultati degli studi di Kwon (10) e O’Cathail (11), studi osservazionali con molti bias.

Un’altra metanalisi pubblicata nel 2022 includeva 5 studi comprendenti i due studi randomizzati (7, 8) e 3 studi osservazionali (13). In 988 pazienti l’incidenza di HSR di qualsiasi grado si osservava in 71/537 (13,2%) pazienti trattati con desametasone per via orale e in 79/451 (17,5%) pazienti trattati con desametasone endovena. Questa differenza non era statisticamente significativa; l’incidenza di HSR di grado ≥ 3 si osservava, rispettivamente, in 7/537 (1,3%) pazienti e in 18/451 (3,9%) pazienti; anche tale differenza non era statisticamente significativa (13). In conclusione, la differenza tra le due vie di somministrazione del desametasone non era statisticamente significativa e vi era un trend a favore del desametasone per via orale; trend causato dalla presenza dei due studi osservazionali (10, 11) con molti bias come nella precedente metanalisi.

Infine la terza metanalisi (14) pubblicata nel 2025 includeva due studi randomizzati (7, 8) e due studi osservazionali (10, 11). Inizialmente gli autori avevano pianificato uno studio randomizzato che valutava l’efficacia di un terzo regime di desametasone per via orale 20 mg da effettuare12 ore prima della somministrazione del paclitaxel associato poi al desametasone endovena prima del paclitaxel. Questo studio è stato interrotto per il lento arruolamento (solo 86 pazienti nei tre bracci dello studio). Nonostante gli autori, abbiano sottolineato nelle limitazioni del loro studio che non avrebbero usato i pochi dati dello studio randomizzato per determinare ed interpretare i risultati della metanalisi, hanno messo insieme i due gruppi dello studio randomizzato che utilizzavano desametasone endovena. Ciò ovviamente è metodologicamente discutibile, perché lo studio randomizzato non ha la potenza per un’analisi importante dello studio (14). In questa metanalisi che ha arruolato 905 pazienti l’incidenza di HSR di qualsiasi grado si osservava in 66/476 (13,8%) pazienti trattati con desametasone per via orale e in 84/429 (19,6%) pazienti trattati con desametasone endovena. Questa differenza era statisticamente significativa; invece l’incidenza di HSR di grado ≥ 3 si osservava, rispettivamente, in 6/476 (1,3%) pazienti e in 17/429 (4%) pazienti; tale differenza non era statisticamente significativa (14). Come nelle due precedenti metanalisi, anche i risultati di questa ultima sono influenzati negativamente da quelli dei due studi osservazionali retrospettivi (10, 11). Fa peraltro piacere leggere che gli autori riconoscano che: – utilizzando soli 4 studi per la loro metanalisi, aumentano potenzialmente il rischio di bias da pubblicazione; – le conclusioni della metanalisi, dipendendo dai risultati degli studi originali inclusi hanno come limitazioni forze e debolezze che ne condizionano i risultati e la loro interpretazione; – che i due studi osservazionali inseriti presentano un alto grado di eterogeneità e che le differenze nel protocollo di premedicazione, della popolazione dei pazienti, dei tempi di somministrazione del paclitaxel e del numero di cicli usato per la valutazione di endovena, aumenta l’eterogeneità dello studio. Per cui noi pensiamo che gli unici studi da considerare per rispondere alla domanda di quale sia la dose e la schedule di desametasone da usare nella pratica clinica, sono quelli degli studi randomizzati che, pur con qualche limitazione (il non raggiungimento del sample size calcolato nello studio di Rosemberg) sono studi ben pianificati, analizzati ed interpretati. Pertanto, considerando che in termini di incidenza di HSR la dose singola di desametasone endovena da risultati simili alla somministrazione del desametasone per via orale, il desametasone 20 mg endovena è da preferire nella pratica clinica per la semplificazione della schedule del desametasone che garantisce una migliore compliance del paziente e per la probabile minor tossicità del desametasone endovena.

Pazienti sottoposti a paclitaxel settimanale ricevono dosi elevate di desametasone, ma un trattamento continuato con corticosteroidi non è necessario per la maggior parte di essi. Un approccio è di somministrare una dose di desametasone più bassa (10 mg endovena) con un antagonista H1 e H2 dell’istamina 30 minuti prima della somministrazione di paclitaxel settimanale (15). Poi le dosi possono essere ridotte gradualmente di 2 mg di desametasone a settimana dopo la terza o la quarta settimana in pazienti senza HSR e poi discontinuato (16, 17).

La difenidramina è un antistaminico di prima generazione approvata dalla FDA nel 1946 per il trattamento delle allergie che nel 1982 è stato autorizzato alla vendita senza prescrizione medica. Da allora milioni di pazienti hanno beneficiato della sua efficacia terapeutica. D’altronde i benefici sono controbilanciati da importanti eventi avversi neurologici e anticolinergici (18). Gli antistaminici di seconda generazione offrono stessa efficacia sulle allergie riducendo però al minimo gli eventi avversi della difenidramina. Questa è la ragione per cui alcuni pensano che sia giunto il tempo di dire un addio definitivo al farmaco (19).

La difenidramina infatti oltrepassa la barriera emato-encefalica dove si lega ai recettori H1 e colinergici dell’encefalo. Qui determina sonnolenza compromettendo la vigilanza e le attività quotidiane. Il suo uso è legato ad una ridotta produttività sul lavoro, calo del rendimento scolastico e aumento del rischio di incidenti stradali per cui l’EMA ha raccomandato che il farmaco non sia somministrato durante la guida a causa della potenziale sedazione.

L’attività anticolinergica della difenidramina contribuisce al delirio, alla secchezza della bocca e delle congiuntive, alla costipazione, e negli anziani, al rischio di ritenzione urinaria. L’uso cumulativo di difenidramina può determinare una stimolazione paradossa con comparsa di agitazione e delirio e aumento del rischio di cadute nei pazienti di età superiore a 65 anni. Inoltre il farmaco è cardiotossico in quanto prolunga l’intervallo QT con il rischio di aritmie come la torsione di punta e, studi epidemiologici hanno dimostrato un’associazione tra l’uso a lungo termine e un aumentato rischio di demenza. Casi di morte sono stati causati da un’overdose intenzionale o non intenzionale di difenidramina. È stata anche descritta la cosidetta “sfida Benadryl” una proposta pericolosa dei social media che incoraggia i giovani ad assumere alte dosi di difenidramina per indurre allucinazioni, e poi registrarne i risultati in un video. Questa pratica ha determinato alcune ospedalizzazioni e morti.

Gli antistaminici di seconda generazione (cetirizina, disponibile negli USA anche per via endovenosa, loratadina e fexofenadina) presentando minori eventi avversi e prolungata durata di azione (unica somministrazione giornaliera) dovrebbero sostituire gli antagonisti H1 dell’istamina di prima generazione come la difenidramina e la clemastina.

Gli antistaminici di seconda generazione sono considerati non sedativi poiché non oltrepassano la barriera emato-encefalica, e pertanto sono stati descritti come potenziali alternative agli antagonisti H1 di prima generazione nel setting della prevenzione delle HSR. La cetirizina prevalentemente è somministrata per via orale piuttosto che per via ev, come la difenidramina e la clemastina. La somministrazione orale ha molti vantaggi rispetto alla somministrazione endovena. È generalmente più comoda per il paziente e più sicura, poiché la preparazione di farmaci per via endovena è associata ad un alto rischio di errori di somministrazione. Inoltre la somministrazione orale è più efficiente in quanto riduce il tempo di permanenza del paziente in ospedale, diminuisce i costi sanitari ed è meno impegnativa per il personale sanitario. Alcuni studi di piccole dimensioni hanno esaminato l’efficacia e la sicurezza di sostituire gli antagonisti H1 di prima generazione con quelli di seconda generazione utilizzando la somministrazione orale per la premedicazione della HSR indotta da paclitaxel (20-21). In questi studi non sono state evidenziate differenze significative nella incidenza di HSR, ma tutti gli studi hanno un insufficiente numero di pazienti per trarre conclusioni definitive.

La ranitidina è stata registrata per il trattamento del reflusso gastroesofageo e dell’ulcera gastrica. L’uso di un antagonista dei recettori H2 dell’istamina prima della somministrazione di paclitaxel è stato descritto inizialmente durante uno studio di fase uno (20). Purtroppo le evidenze per l’uso di tali antagonisti come parte della premedicazione del paclitaxel non derivano da studi clinici controllati, ma dal regime standard usato per prevenire le HSR dopo la somministrazione di mezzi di contrasto radiologici in urologia (21). Si sperava che l’aggiunta della ranitidina e quindi un blocco dei recettori H1 e H2 dell’istamina diminuisse la percentuale di pazienti con HSR dopo paclitaxel.

Nonostante questo razionale, l’utilità di aggiungere la ranitidina alla premedicazione per prevenire le HSR indotte dal paclitaxel non è stata dimostrata e quindi il suo utilizzo è discutibile (22-23). Va aggiunto inoltre che alcune pubblicazioni hanno dimostrato che la ranitidina stessa potrebbe indurre lo sviluppo di HSR nello 0,7% dei pazienti (24-26).

Il dibattito sull’uso degli antagonisti H2 della istamina si è intensificato quando nel 2020 la ranitidina è stata ritirata dal commercio dalla FDA e dall’EMA in quanto nelle compresse sono stati riscontrati livelli inaccettabili di un’impurità chiamata NDMA (N-nitrosodimetilamina), un contaminante che, sulla base di studi nell’animale, è potenzialmente cancerogeno. La FDA ha dimostrato livelli elevati di NDMA che aumentano nel tempo e quando la ranitidina è conservata in ambienti a temperature elevate. Pertanto l’esposizione sostenuta a livelli elevati di NDMA può aumentare il rischio di cancro nell’uomo. NDMA può trovarsi nell’acqua ed in alcuni cibi processati, ma quando ingerito in piccole quantità, non è ritenuto essere dannoso.

Dopo il ritiro della ranitidina, i centri oncologici hanno cercato soluzioni alternative utilizzando antagonisti dei recettori H2 dell’istamina quali la cimetidina, la famotidina e la nizatidina. Purtoppo queste alternative presentavano il problema della mancanza di una formulazione iniettabile per via endovenosa. Questo problema aumentava la preoccupazione circa l’equivalenza tra la somministrazione orale e quella endovenosa, i tempi di somministrazione prima del trattamento con paclitaxel e le potenziali interazioni fra farmaci. Pertanto i centri oncologici hanno risposto alla mancanza di ranitidina adottando varie strategie, fra cui l’omissione di un antagonista dei recettori H2 dell’istamina, l’aumento delle dosi dei corticosteroidi, l’allungamento dei tempi di somministrazione del paclitaxel senza antagonisti dei recettori H2 dell’istamina o la somministrazione di 40 mg per via orale di famotidina.

Anche prima del ritiro della ranitidina, è stato discusso in letteratura il ruolo degli antagonisti dei recettori H2 dell’istamina nella prevenzione delle HSR da paclitaxel (27). Ciò ha determinato la pubblicazione di alcuni studi non randomizzati tesi a verificarne in qualche modo l’utilità (28-33). Descriveremo brevemente questi studi che hanno portato alla pubblicazione nel 2026 di una revisione sistematica e metanalisi dei dati disponibili (34).

Lo studio di Ryan è uno studio retrospettivo australiano di coorte che ha confrontato l’incidenza e la intensità delle HSR osservate in pazienti neoplastici sottoposti a paclitaxel che ricevevano o no ranitidina come premedicazione (28). Negli 80 pazienti (40 per gruppo) che avevano ricevuto un totale di 512 dosi di paclitaxel sono state osservavate 17 HSR in 15 pazienti. Nel gruppo ranitidina sottoposto a 241 dosi di paclitaxel si evidenziavano 11 HSR in 9 pazienti, mentre nel gruppo non ranitidina sottoposto a 271 dosi di paclitaxel si evidenziavano 6 HSR in 6 pazienti. Quasi tutte le 512 dosi di paclitaxel erano precedute dalla somministrazione di desametasone (100%) e loratadina (99,6%). I risultati, quindi, dimostravano che l’aggiunta della ranitidina non riduceva l’incidenza delle HSR.

Lo studio di Haine è uno studio retrospettivo olandese di coorte eseguito in pazienti neoplastici sottoposti per la prima volta a trattamento con paclitaxel di cui sono state valutate 836 somministrazioni (29). In 349 somministrazioni con premedicazione di ranitidina si osservarono 8 HSR (2,3%), mentre in 487 somministrazioni senza ranitidina si osservarono 12 HSR (2,5%). Un’analisi aggiuntiva dell’incidenza per paziente di HSR dimostrava che in 45 pazienti riceventi ranitidina 8 (17,8%) presentavano una HSR, mentre in 63 pazienti non sottoposti a ranitidina 10 (15,8%) presentavano la reazione. Anche in questo studio non vi erano differenze significative tra i pazienti che avevano ricevuto o no ranitidina.

Lo studio di Tsang è uno studio retrospettivo canadese di coorte che aveva come endpoint primario la percentuale di HSR di grado 2 osservate durante le prime due dosi di paclitaxel (30). Sono stati valutati 182 pazienti trattati senza antagonisti H2 dell’istamina e 184 pazienti trattati con antagonisti H2 dell’istamina. Non c’erano differenze significative di incidenza delle HSR di grado 2 osservate rispettivamente in 22/182 pazienti (12,1%) e in 28/184 pazienti (15,1%). La percentuale di HSR di grado 3 era inoltre simile e osservata, rispettivamente, nel 4,4% versus 3,8% dei pazienti.

Lo studio di Chantaharakhit è uno studio tailandese multicentrico, ambispettivo (che è uno studio che unisce due approcci temporali: combina l’analisi di dati retrospettivi, eventi già accaduti nel passato, con un’osservazione prospettica, eventi che continuano ad essere monitorati nel presente e nel futuro), non randomizzato, con controlli storici, di coorte eseguito in 441 pazienti (220 che avevano ricevuto antagonisti H2 dell’istamina e 221 che non li avevano ricevuti) (31). Una HSR era osservata in 6 di 768 cicli di chemioterapia con taxani (0,78%) senza premedicazione con antagonisti H2 e in 4 di 761 cicli di chemioterapia (0,52%) con premedicazione con antagonisti H2. L’analisi statistica non dimostrava differenze significative fra i due gruppi di pazienti. Le conclusioni erano che l’omissione di ranitidina non determinava aumento delle HSR.

Lo studio di Cox è un altro studio olandese monocentrico, prospettico, pre-post (con ranitidina/senza ranitidina) intervento, di non inferiorità (il limite superiore dell’intervallo di confidenza non doveva superare il predefinito margine di non-inferiorità, + 6%) che è stato eseguito in 366 pazienti di cui 183 assumevano antagonisti H2 e 183 no (32). Una HSR era osservata in 8 (4,4%) pazienti nel gruppo pre-intervento e in 3 (1,6%) pazienti nel gruppo post-intervento (differenza -2,7%). Le conclusioni erano che una premedicazione senza antagonisti H2 non era inferiore ad una premedicazione con antagonisti H2 dell’istamina.

Infine, lo studio di Foreman che è uno studio inglese multicentrico, prospettico di coorte. Un totale di 1043 pazienti erano inclusi nello studio: di questi 638 (61%) ricevevano un antagonista H2 dell’istamina e 405 (39%) non ricevevano un antagonista H2 (33). L’HSR nella coorte trattata con antagonisti H2 era osservata in 70 pazienti (11,31%) e nella coorte non trattata con antagonisti H2 in 41 pazienti (9,86%). Questa differenza non era statisticamente significativa e gli autori concludevano che gli antagonisti H2 non riducessero l’incidenza di HSR.

Questi 6 studi erano quelli identificati dalla revisione sistematica (eseguita entro la fine del dicembre 2023) e metanalisi in pazienti adulti con cancro che ricevevano somministrazioni di paclitaxel (34). La qualità degli studi era valutata usando il Risk Of Bias In Non-Randomised Studies. L’analisi non ha rilevato differenze statisticamente significative delle HSR di grado ≥3 (RR 1,04) e delle HSR di tutti i gradi (RR 1,40) tra i pazienti riceventi un antagonista H2 rispetto a quelli che non lo ricevevano come premedicazione della somministrazione di paclitaxel. Per le reazioni di grado era osservata una minima eterogeneità (I2= 0.0%, p=0.669), mentre per le reazioni di tutti i gradi l’eterogeneità era alta (I2= 73.4%, p=0.002). Questa metanalisi supporta l’omissione degli antagonisti H2, in particolare della ranitidina, dalla premedicazione del paclitaxel senza compromettere la sicurezza dei pazienti.

I limiti di questa metanalisi sono la generalizzabilità dei risultati: una variabile genetica, infatti, può influenzare il rischio di HSR. Lo studio, inoltre, non permette la stratificazione dei pazienti in base all’intensità della dose di paclitaxel e al tipo di trattamento (monoterapia versus chemioterapia di combinazione).

Sono stati pubblicati altri 5 studi che hanno valutato il ruolo degli antagonisti H2 dell’istamina nella premedicazione in pazienti sottoposti a paclitaxel dopo quelli esaminati dalla revisione sistematica (fino al dicembre 2023) e metanalisi.

Uno studio francese monocentrico, retrospettivo ha valutato 7173 somministrazioni di paclitaxel in 831 pazienti (35). Un totale di 27 HSR sono state osservate in 24 pazienti. I pazienti che ricevevano anche un antagonista H2 dell’istamina non presentavano un numero minore di HSR rispetto a chi non lo riceveva. Inoltre, non c’era una differenza significativa del rischio di HSR tra ranitidina e famotidina. Il rischio era significativamente inferiore nei pazienti che ricevevano corticosteroidi prima del paclitaxel rispetto a chi non li riceveva. Infine il rischio era più alto nei primi 3 cicli di somministrazione del paclitaxel rispetto ai cicli successivi. Gli autori concludevano che non vi erano sostanziali evidenze di un aumentato rischio di HSR senza premedicazione con un antagonista H2 dell’istamina.

Un altro studio, eseguito dopo la decisione di ritirare dal commercio la ranitidina, è uno studio spagnolo multicentrico, prospettico di non inferiorità che è stato eseguito in pazienti che ricevevano per la prima volta paclitaxel e in cui si valutava l’incidenza di HSR di ogni grado in pazienti che non ricevevano un antagonista H2 dell’istamina e analizzava l’incidenza stimata in letteratura (20%) con un 5% massimo di differenza nella valutazione della non inferiorità (36). Un totale di 441 pazienti era incluso nello studio di cui 50 pazienti presentavano 54 HSR di qualsiasi grado. L’incidenza cumulativa era 11,3% definendo così la non inferiorità. Delle HSR di tutti i gradi 15 erano di grado ≥3 con un’incidenza cumulativa di 3,4%. Lo studio dimostrava che l’eliminazione della ranitidina dalla premedicazione del paclitaxel non determinava una maggiore incidenza di HSR rispetto ai pazienti in cui veniva somministrato anche un antagonista H2 dell’istamina.

Uno studio olandese retrospettivo di coorte ha valutato le somministrazioni di paclitaxel in 468 pazienti neoplastici effettuate tra il 2016 ed il 2020. Di un totale di 2503 somministrazioni di paclitaxel 1610 erano effettuate con ranitidina in 302 pazienti e 893 somministrazioni senza ranitidina in 180 pazienti (37). Per ambedue le coorti 166 HSR erano state registrate tra 33 pazienti. Nella coorte con ranitidina l’incidenza delle reazioni era 6,8% (109 su 1610 somministrazioni), mentre nella coorte senza ranitidina l’incidenza era 6,4% (57 su 893 somministrazioni), una differenza non statisticamente significativa. In questo studio il sesso femminile, la giovane età ed una precedente allergia erano fattori di rischio per l’incidenza di HSR.

Un altro studio spagnolo, inoltre, uno studio retrospettivo di coorte che ha valutato pazienti sottoposti a somministrazione di paclitaxel dal 2021 al 2023 con un regime che includeva un antagonista H2 dell’istamina (prima del ritiro della ranitidina) versus un regime senza ranitidina (38). Sono stati inclusi 319 pazienti di cui 158 ricevevano ranitidina e 161 pazienti senza ranitidina. Una HSR era osservata in 10 di 1101 somministrazioni di paclitaxel (0,9%) nel gruppo ranitidina e in 2 di 899 pazienti (0,2%) nei pazienti senza ranitidina. Un’analisi dell’incidenza per paziente mostrava un risultato statisticamente significativo a sfavore del regime con ranitidina: HSR 5,7% (9 di 158 pazienti) versus 1,2% (2 di 161 pazienti).

Un ulteriore studio tailandese, infine, monocentrico, prospettico, di coorte, randomizzato controllato, in aperto che confrontava la prevenzione delle HSR con un trattamento che ometteva l’antagonista H2 dell’istamina (trattamento sperimentale) versus un trattamento che includeva la famotidina (braccio di controllo) (39). Tra settembre 2022 e dicembre 2023 sono stati arruolati 150 pazienti. Il gruppo senza antagonista H2 era sottoposto a 331 cicli di paclitaxel, media 3,15 per paziente, mentre il gruppo famotidina a 327 cicli, media 3,39 per paziente. Il numero totale di cicli non era significativamente differente tra i due bracci dello studio. Nel gruppo senza antagonisti H2 vi erano 6 HSR (1,8%) e nel gruppo famotidina 5 HSR (1,5%), differenza non statisticamente significativa. Anche questo studio dimostra che l’omissione dell’antagonista H2 era efficace quanto la famotidina nel prevenire le HSR indotte dal paclitaxel.

Tutti gli studi osservazionali, eseguiti per verificare se la somministrazione di antagonisti H2 dell’istamina determinasse una riduzione delle HSR, hanno dimostrato che l’uso aggiuntivo di questi farmaci non fosse necessario a ridurre ulteriormente le HSR indotte dal paclitaxel.

In ogni caso solo uno studio randomizzato doppio cieco che confronti il desametasone in combinazione con un antagonista H1 e un antagonista H2 dell’istamina versus la combinazione di desametasone con un antagonista N1 e placebo può definire con certezza il ruolo degli antagonisti H2 nella premedicazione prima della somministrazione del paclitaxel.

È ovvio che difficilmente alla luce dei dati pubblicati gruppi di ricerca oncologica siano desiderosi di investire tempo e denaro per ottenere una risposta definitiva alla domanda se fosse necessario aggiungere un antagonista H2 dell’istamina in pazienti sottoposti a paclitaxel. Tale risposta è praticamente già stata data dai numerosi studi osservazionali con risultati indubbiamente a favore del non utilizzo. Ciò eviterebbe l’aggiunta di un ulteriore trattamento che finora non ha determinato benefici ai nostri pazienti.

Per quanto riguarda la dose e la schedula da preferire è quella del desametasone endovena dato che due studi randomizzati hanno dimostrato simile efficacia tra il desametasone endovena e il desametasone per via orale. Tre metanalisi hanno dato risultati differenti che sono però dovuti ad un utilizzo improprio degli studi osservazionali inclusi.

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