Profilassi della nausea e vomito indotto da anticorpi farmaco coniugati

Gli anticorpi farmaco coniugati (ADC) sono farmaci composti da un anticorpo capace di riconoscere le proteine presenti sulla superficie delle cellule tumorali (il target, come ad esempio HER2, HER3, NECT, TROP, PMSA nei tumori solidi) a cui vengono coniugate (tramite un linker) molecole di chemioterapico (payload) da veicolare all’interno della cellula neoplastica. Scegliere un buon linker è fondamentale affinchè l’anticorpo coniugato sia efficace. Si tratta di un componente che deve evitare il rilascio del payload nel circolo sanguigno per ridurre al minimo gli effetti collaterali e al tempo stesso, deve rilasciarlo velocemente una volta che l’anticorpo si lega al target.

Nonostante disegnati con alta selettività per il target gli ADC sono associati ad effetti collaterali, tra questi importanti sono quelli di tipo gastrointestinale fra cui il vomito, ma soprattutto la nausea persistente, che, anche se di basso grado, si accompagna ad una esperienza molto stressante che impatta negativamente sulla qualità di vita del paziente e può determinare una interruzione temporanea, talora ritardi nella somministrazione o la cessazione del trattamento. Questi effetti collaterali riguardano soprattutto tre ADC: il trastuzumab deruxtecan, il sacituzumab govitecan ed il datopotamab deruxtecan.

Il trastuzumab deruxtecan è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto uno o più precedenti regimi a base di anti-HER2. Inoltre è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-low non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto precedente chemioterapia per malattia metastatica o che hanno sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Infine il trastuzumab deruxtecan è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea avanzato HER2-positivo, che hanno ricevuto un precedente regime a base di trastuzumab. La dose raccomandata è di 5,4 mg/kg di peso corporeo per il cancro della mammella e di 6,4 mg/kg per il cancro dello stomaco somministrata per infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane.

Il sacituzimab govitecan è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulte con cancro della mammella triplo negativo metastatico o non resecabile che abbiano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche, almeno una delle quali per la malattia avanzata. La dose raccomandata è di 10 mg/kg di peso corporeo somministrata per infusione endovenosa al giorno 1 e al giorno 8 di cicli di trattamento di 21 giorni.

Il datopotamab deruxtecan è un farmaco che è stato raccomandato per l’approvazione dalla Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dell’EMA nel meeting del 27-30 gennaio 2025. Il farmaco, non ancora disponibile nel nostro paese, è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma della mammella non operabile o metastatico, recettori ormonali positivi HER2-negativi, che hanno ricevuto una terapia ormonale ed almeno una linea di chemioterapia per la malattia avanzata. La dose approvata è di 6 mg/kg ogni tre settimane.

Dato che il trattamento con i tre farmaci viene continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile provare nausea persistente con pochi momenti di tregua tra le somministrazioni può essere molto stressante per le pazienti.
Le linee guida sugli antiemetici hanno avuto difficoltà nel classificare il rischio emetogeno del trastuzumab deruxtecan e del sacituzumab govitecan. Questo perché la classificazione tradizionale ha considerato esclusivamente l’incidenza del vomito trascurando quella della nausea e si è basata sulla percentuale di pazienti con vomito senza la somministrazione di antiemetici. Infine gli studi registrativi dei farmaci ADC spesso non specificavano il tipo di antiemetici utilizzati. La conseguenza di tutto ciò è che le linee guida dell’ASCO hanno classificato i due farmaci come moderatamente emetogeni così come quelle dell’ESMO / MASCC (rischio di vomito dal 30% al 90%; ma in queste ultime il potenziale emetogeno si avvicina all’estremità superiore della categoria moderata, assomigliando a quello del carboplatino) (1-3) mentre il NCCN li ha recentemente riclassificati come altamente emetogeni (rischio di vomito > 90%) (4). Ovviamente questa diversa classificazione richiede di utilizzare differenti regimi antiemetici per la prevenzione della nausea e del vomito. Non è stata ancora definita la classificazione del rischio emetogeno del datopotamab deruxtecan.

Il meccanismo con cui i tre ADC inducono nausea e vomito non è stato ancora chiarito ma si pensa sia dovuto al chemioterapico (payload) che dovrebbe agire in modo simile a quello della chemioterapia citotossica. Il vomito e soprattutto la nausea causata dal trastuzumab deruxtecan può persistere oltre le 120 ore che normalmente gli studi clinici hanno utilizzato per monitorare l’incidenza dell’emesi acuta e ritardata. Purtroppo non si sa se questa nausea prolungata è dovuta alla lunga emivita del farmaco (circa 6 giorni) o ad altri fattori quali ad esempio una tossicità diretta sul centro del vomito dovuta alla capacità dell’ADC di oltrepassare la barriera emato-encefalica.

L’incidenza della nausea e del vomito di ogni grado o di grado ≥ 3 dei tre ADC è stata riportata in uno studio recentemente pubblicato (5).

Il trastuzumab deruxtecan ha indotto nei 9 studi DESTINY pubblicati un’incidenza di nausea di ogni grado variabile dal 55% all’ 82% e di nausea di grado ≥ 3 variabile dal 4% al 9%. L’incidenza di vomito di ogni grado variava dal 25% al 44% e di vomito di grado ≥ 3 dallo 0% al 4%. La percentuale di cessazione, riduzione della dose e temporanea interruzione del farmaco dovuta a nausea / vomito era generalmente bassa e rispettivamente 0,1%/0,2%, 4,8%/1,4% e 1.6%/0,6% dei pazienti (6).
Il sacituzumab govitecan ha indotto nei 3 studi pubblicati (ASCENT, TROPiCS-02 e TROPHY-U-01) un’incidenza di nausea di ogni grado variabile dal 55% al 60% e di nausea di grado ≥ 3 dal 1% al 4%. L’incidenza di vomito di ogni grado variava dal 19% al 30% e di grado ≥ 3 da <1% a 1% dei pazienti.

Il datopotamab deruxtecan ha indotto nei 3 studi TROPION pubblicati un’incidenza di nausea di ogni grado variabile dal 48% al 66% e di grado ≥ 3 dallo 0% al 4%. L’incidenza del vomito di ogni grado variava dal 14% al 39% e di vomito di grado ≥ 3 dallo 0% al 5%. Quindi sembra che l’incidenza di vomito ma soprattutto della nausea indotta dal sacituzumab govitecan e dal datopotamab deruxtecan sia minore rispetto a quella del trastuzumab deruxtecan.

Adesso presenterò i 3 studi clinici prospettici eseguiti in pazienti sottoposti a terapia con trastuzumab deruxtecan per valutare la profilassi antiemetica ottimale. Nessuno studio ha valutato come prevenire la nausea ed il vomito indotto dal sacituzumab govitecan e dal datopotamab deruxtecan.

Il primo di questi è uno studio di fase II, pubblicato solo come abstract, in 60 pazienti affetti da carcinoma dello stomaco avanzato o recidivato HER2-positivo trattato per la prima volta con trastuzumab deruxtecan che sono stati randomizzati a ricevere in aperto una profilassi antiemetica con palonosetron e desametasone o con palonosetron, desametasone e aprepitant a dosi non riportate nell’abstract (7). L’endpoint primario era la risposta completa (no vomito nè trattamento di salvataggio) nei giorni 1-21 basata su patient reported outcomes dopo la somministazione del trastuzumab deruxtecan. Il regime antiemetico veniva considerato promettente se la risposta completa nei giorni 1-21 si verificava nei due bracci dello studio in ≥ 18 / 29 pazienti per braccio. Nel giorno 1 la risposta completa si otteneva in 25/29 (86,2%) mentre la risposta completa nei giorni 1-21 era osservata in 12/29 (41,4%) pazienti sottoposti alla doppietta e in 11/29 (37,9%) di quelli sottoposti alla tripletta. In ambedue i bracci di trattamento il tempo mediano al primo episodio di emesi era di 3 giorni. Purtroppo non si otteneva la percentuale di risposte complete prespecificata.

Un altro studio esplorativo di fase II eseguito in 40 pazienti con carcinoma della mammella metastatico, sottoposte al primo ciclo di terapia con trastuzumab deruxtecan, ha randomizzato le pazienti a ricevere in aperto granisetron (1 mg ev) più desametasone (6,6 mg ev) ambedue somministrati 30 minuti prima del trastuzumab deruxtecan versus granisetron (1 mg ev) più desametasone (9,9 mg ev) e aprepitant 125 mg os un’ora prima il giorno 1 e 80 mg os nei giorni 2 e 3 (o fosaprepitant 150 mg ev il giorno 1) (8). L’endpoint primario era la risposta completa (no vomito né terapia di salvataggio) basata su patient reported outcomes nei giorni 1-5 dopo l’inizio del trastuzumab deruxtecan. La risposta completa era ottenuta nel 36,8% delle pazienti sottoposte a granisetron più desametasone e nel 70.0% di quelle sottoposte a granisetron più desametasone e aprepitant, tale differenza era statisticamente significativa. Anche l’assenza di nausea nei giorni 1-5 era significativamente superiore con la tripletta (57,1% versus 15,8%). Infine la risposta completa nei giorni 2-7, endpoint secondario, era significativamente superiore con la tripletta (70,0% versus 31,6% dei pazienti).

Infine lo studio ERICA uno studio doppio cieco placebo-controllato in 168 pazienti con carcinoma della mammella HER2-positivo e metastatico HER2-low, sottoposte per la prima volta a trastuzumab deruxtecan, che erano randomizzate a ricevere olanzapina 5 mg o placebo una volta al giorno nei giorni 1-6 in aggiunta ad un 5-HT3 antagonista più desametasone (6,6 mg ev o 8 mg os al giorno 1 (9). La risposta completa dal giorno 2 al giorno 5, endpoint primario, era significativamente superiore con l’aggiunta dell’olanzapina (70,0% versus 56,1%). La percentuale di risposte complete dal giorno 6 al giorno 21, endpoint secondario, era superiore con olanzapina (63,9% versus 44,4%). La percentuale di pazienti senza nausea era maggiore con l’olanzapina sia dal giorno 2 al giorno 5 (57,5% versus 37,8%) che nei giorni 6-21 (51,4% versus 31,9%) dopo la somministrazione del trastuzumab deruxtecan. La risposta completa giornaliera e i giorni senza nausea erano superiori con l’olanzapina durante tutto il periodo di osservazione. Il numero medio di terapie di salvataggio nei 21 giorni era di 7,9 volte con olanzapina e 10,0 volte senza olanzapina. La riduzione dell’appetito valutato con i patient reported outcomes si aveva nel 60% delle pazienti trattate con olanzapina versus l’80,7% con placebo mentre l’incidenza di riduzione dell’appetito riportata dagli investigatori era 26,3% versus 45,8%. Infine la sonnolenza era riferita dal 25,0% versus il 10,8% delle pazienti. Non vi era sonnolenza di grado ≥ 3. Di conseguenza l’aggiunta di olanzapina riduceva l’interferenza del trastuzumub deruxtecan con le usuali attività giornaliere (41,3% versus 73,5%). La diarrea era infine meno frequente nel gruppo trattato con olanzapina (51,3% versus 67,5%).

Purtroppo al momento abbiamo solo studi di fase II eseguiti per verificare l’efficacia di vari regimi antiemetici nella prevenzione della nausea e del vomito indotto da ADC. Questi studi, con risultati contrastanti, non permettono di definire la strategia antiemetica ottimale. Inoltre gli studi pubblicati presentano numerosi limiti: uno di questi studi è stato pubblicato solo come abstract, il numero di pazienti arruolati è scarso, uno studio ha valutato l’efficacia dei regimi antiemetici fino solo 7 giorni dopo la somministrazione del trastuzumab deruxtecan e due di questi studi non sono doppio-cieco (cosa estremamente importante data la soggettività della valutazione della nausea che richiede studi doppio-cieco, placebo-controllati) e non hanno eseguito il calcolo del campione dei pazienti da arruolare. Per finire mancano del tutto studi controllati per definire la terapia antiemetica ottimale per prevenire nausea e vomito in pazienti sottoposti a terapia con sacituzumab govitecan e con datopotamab deruxtecan.

Il vomito e ancora più la nausea persistente sono una caratteristica del trastuzumab deruxtecan, del sacituzumab govitecan e del datopotamab deruxtecan. Questo effetto collaterale richiede attenzione da parte dell’oncologo medico perché determina un peggioramento importante della qualità di vita del paziente neoplastico ed un rischio che la riduzione della dose, l’interruzione temporanea del trattamento o la sua definitiva sospensione, seppure modesta dai pochi dati disponibili, vada ad intaccare l’efficacia del trattamento con ADC.

Il meccanismo con cui i tre ADC determinano nausea e vomito non è stato ancora chiarito ma certamente la loro lunga emività può determinare la persistenza di questo effetto collaterale. E’importante determinare il tempo alla comparsa di questi sintomi dopo la somministrazione dell’ADC. L’incidenza di nausea o vomito nei giorni 6-21 dopo la somministrazione del trastuzumab deruxtecan è rilevante; infatti nonostante una profilassi antiemetica a 3 farmaci si osserva un’incidenza elevata di nausea (35% circa dei pazienti) che è ancora più importante se si somministrano solo due farmaci antiemetici (65% circa dei pazienti).
Gli studi registrativi eseguiti nelle indicazioni approvate con i tre ADC, sono studi che spesso non dichiaravano nel protocollo il regime antiemetico raccomandato ma hanno comunque permesso di identificare il problema nausea e vomito da ADC.
I pochi studi di terapia antiemetica disponibili al momento sono studi di fase II con limiti che non permettono di raccomandare un regime antiemetico rispetto ad un altro.
Pertanto è ora di eseguire studi di fase III per identificare il regime antiemetico più efficace da utilizzare per combattere la nausea ed il vomito da ADC. Considerando i risultati dello studio ERICA nelle pazienti sottoposte a trastuzumab deruxtecan è necessario eseguire uno studio randomizzato di fase III che confronti un regime a 4 farmaci (quello utilizzato per prevenire l’emesi da farmaci altamente emetogeni e cioè un 5-HT3 antagonista, un NK1 antagonista, il desametasone e l’olanzapina) rispetto ad un regime antiemetico a 3 farmaci (un 5-HT3 antagonista, un NK1 antagonista ed il desametasone o un 5-HT3 antagonista il desametasone e l’olanzapina).
Considerando inoltre che il sacituzumab govitecan e il datopotamab deruxtecan sembrano indurre minor nausea rispetto al trastuzumab deruxtecan un regime antiemetico a 3 farmaci (come sopra riportato) dovrebbe essere confrontato in uno studio di fase III rispetto ad un regime antiemetico a due farmaci quale un 5-HT3 antagonista più il desametasone. E’infine necessario che un efficace trattamento di salvataggio venga raccomandato nei protocolli di fase III: l’olanzapina a dosi di 2,5 mg die potrebbe essere un trattamento efficace e ben tollerato.

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2. Herrstedt J, Clark-Snow R, Ruhlmann CH, et al. 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. ESMO Open 2024; 9: 102195.
3. Scotté F, Schwartzberg L, Iihara H, et al. 2023 updated MASCC/ESMO Consensus recommendations: prevention of nausea and vomiting following moderately emetic risk antineoplastic agents. Support Care Cancer 2023; 32: 45.
4. NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines Version 1.2024). 2024. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf.
5. Farhat J, Sakai H, Tsurutani J. Management of nausea and vomiting induced by antibody-drug conjugates. Breast Cancer 2025, pubblicato online il 29.01.25. doi:10.1007/s12282-025-01670-1.
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7. Ooki A, Aoyama T, Oba K, et al. A multicenter randomized open-label phase II study investigating optimal antiemetic therapy for patients with advanced/recurrent gastric cancer treated with trastuzumab deruxtecan (T-DXd): EN-hance study. Ann Oncol. 2023; 34: S1639-S1640.
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