La profilassi dell'emesi indotta da cisplatino somministrato a basse dosi per più giorni consecutivi

Rispetto alla usuale somministrazione in dose unica di 75 mg/m2 ogni 21 giorni, il frazionamento della dose totale del cisplatino in 3 giorni consecutivi (25 mg/m2/die), come utilizzato in pazienti con carcinoma del polmone o della mammella, o in 5 giorni consecutivi (20 mg/m2/die) come nel trattamento del carcinoma del testicolo, determina una simile efficacia antitumorale e minore tossicità in termini di nausea e vomito, ipomagnesemia e la non necessità di una idratazione importante del paziente per ridurre il rischio di tossicità renale.

Nel 2015 le raccomandazioni MASCC/ESMO per la profilassi dell’emesi acuta e ritardata indotta dal cisplatino a dosi basse e ripetute per 5 giorni in pazienti affetti da carcinoma del testicolo includevano una combinazione di tre farmaci per la prevenzione dell’emesi acuta (un 5-HT3 antagonista, desametasone e un NK1 antagonista) e desametasone per la prevenzione della nausea e del vomito ritardato (1). Questo era raccomandato sulla base dei risultati di un piccolo studio randomizzato di fase III (2), e alcuni studi a singolo braccio non randomizzati.
Nel 2023 le linee guida MASCC/ESMO hanno raccomandato l’aggiunta della olanzapina alla tripletta di famaci antiemetici, da somministrare al momento di coricarsi a dosi di 5 mg die a partire dal primo giorno di terapia a base di cisplatino fino a due giorni dopo la fine della chemioterapia (3).

Lo studio che ha determinato tale raccomandazione (Studio OFFER) era uno studio randomizzato, doppio cieco, placebo controllato di fase III eseguito in 22 ospedali in Cina, che arruolava 349 pazienti sottoposti ad una terapia a base di cisplatino per 3 giorni consecutivi (25mg/m2 die). Tutti ricevevano fosaprepitant 150 mg ev il primo giorno di chemioterapia 1 ora prima della somministrazione di cisplatino, ondansetron 8 mg ev 30 minuti prima del cisplatino e desametasone 6 mg os per 5 giorni (4). Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate tra i due bracci dello studio. In particolare il 72% dei pazienti erano affetti da carcinoma del polmone ed il 12%-14% da carcinoma della testa e del collo. Il 22% dei pazienti arruolati aveva ricevuto precedentemente chemioterapia.

L’endpoint primario, la risposta completa (no vomito né terapia di salvataggio nei giorni 1-8), era significativamente superiore con olanzapina (69%) rispetto al placebo (58%) così come la risposta completa nella fase ritardata (giorni 4-8), un endpoint secondario, (76% vs 64%). Invece la risposta completa nella fase acuta (giorni 1-3, 86% vs 82%) e la non nausea nei giorni 1-8 (86% vs 79%) non erano significativamente differenti.

Gli eventi avversi con l’olanzapina erano tutti di grado 1 o 2. L’insonnia era meno frequente con olanzapina (1% versus 6%) mentre la bocca secca era più frequente (6% versus 1%).

Questo studio è stato ben pianificato e l’interpretazione dei risultati è corretta. In ogni caso sono stati arruolati solo pazienti cinesi che facevano terapia con cisplatino frazionato in 3 giorni e non presentavano all’analisi per sottogruppi differenze significative tra i due bracci nei pazienti che erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia (il 22% del campione) e non ricevevano la chemioterapia con cisplatino per cinque giorni consecutivi come i pazienti con tumori germinali (maschi giovani) che rappresentavano solo una minima percentuale dei pazienti arruolati. Va altresì detto che in Europa la somministrazione del cisplatino frazionata in 3 giorni è poco utilizzata nella pratica clinica.

Quindi era necessario un altro studio per definire il ruolo della olanzapina nella prevenzione dell’emesi da dosi basse e ripetute per 5 giorni consecutivi di cisplatino come utilizzato nei tumori germinali del testicolo e in pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia. Tale studio controllato con crossover è stato recentemente pubblicato ed ha valutato l’efficacia e la tossicità di olanzapina combinata con la tripletta antiemetica standard (5). I pazienti erano randomizzati a ricevere l’olanzapina 5 mg al giorno al momento di coricarsi nei giorni 1-7 o placebo e al ciclo successivo ricevevano il trattamento antiemetico alternativo. Tutti i pazienti ricevevano inoltre ondansetron 8 mg ev 30 minuti prima della chemioterapia nei giorni 1-5, fosaprepitant 150 mg ev 1 ora prima della chemioterapia nei giorni 1 e 4 e desametasone 6 mg os 30 minuti prima della chemioterapia nei giorni 1-7.

L’endpoint primario era la percentuale di risposte complete (no vomito nè terapia di salvataggio) durante i giorni 1-10 dopo la chemioterapia. Endpoint secondari erano la percentuale di risposte complete nei giorni 1-5 di chemioterapia (fase acuta) e nei giorni 6-10 dopo la chemioterapia (fase ritardata).

In 77 pazienti la risposta completa nei giorni 1-10 era significativamente superiore nei pazienti trattati con olanzapina (55,7%) rispetto a quelli sottoposti a placebo (36,3%).

Anche la percentuale di risposte complete nella fase acuta (62,3% vs 40,3%) e nella fase ritardata (79,2% vs 53,2%) erano significativamente superiori con olanzapina così come la percentuale di pazienti con no nausea (36,4 % vs. 15,6 %) nei giorni 1-10. L’aggiunta dell’olanzapina non aumentava gli eventi avversi del trattamento antiemetico.

In conclusione l’aggiunta dell’olanzapina alla tripletta di farmaci antiemetici è il trattamento raccomandato per la prevenzione dalla nausea e del vomito nei pazienti con tumore germinale del testicolo sottoposti per la prima volta a chemioterapia a base di cisplatino per 5 giorni consecutivi.

Infine mi piace segnalare un altro studio randomizzato controllato che ha confrontato la olanzapina 5 mg al giorno per 4 giorni rispetto all’aprepitant 125 mg il primo giorno e 80 mg il giorno 2 e 3 prima della chemioterapia con cisplatino (25 mg/m2 per giorno per 3 giorni) in 210 pazienti spesso pretrattati con altra chemioterapia. In ambedue i bracci dello studio si associava tropisetron 5 mg ev al giorno nei giorni 1-3 e desametasone ev nei giorni 1-3 (10 mg nel gruppo olanzapina e 5 mg nel gruppo aprepitant) (6).

L’endpoint primario era la protezione totale (non vomito) e l’endpoint secondario era la risposta completa. Non vi erano differenze significative tra olanzapina e aprepitant nella protezione totale (94,2% vs 95,4% nella fase acuta, 54,8% vs 54,7% nella fase ritardata e 53,8% vs 55,3% nei giorni 1-5) e nella risposta completa (96,1% vs 97,2 nella fase acuta, 75,0% vs 79,2% nella fase ritardata e 75,0% vs 79,2% nei giorni 1-5). La tossicità principale dell’olanzapina era la sonnolenza mentre quella dell’aprepitant era la stipsi.

Lo studio era mal pianificato in quanto non veniva calcolato il sample size, si arruolavano pazienti spesso con diverse linee di trattamento chemioterapico precedente e quindi con possibile diversa incidenza di precedente vomito e nausea, e si utilizzava la protezione totale (no vomito) come endpoint primario dello studio, un endpoint primario non generalmente utilizzato. In ogni caso lo studio conferma i risultati ottenuti in studi precedenti con chemioterapia a base di cisplatino somministrata in un solo giorno che hanno evidenziato la non differenza nelle triplette antiemetiche dove si confrontava l’olanzapina versus un NK1 antagonista, in questo caso l’aprepitant.

1. Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl. 5): v119-v133.
2. Albany C, Brames MJ, Fausel C, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III cross-over study evaluating the oral neurokinin-1 antagonist aprepitant in combination with a 5HT3 receptor antagonist and dexamethasone in patients with germ cell tumors receiving 5-day cisplatin combination chemotherapy regimens: a Hoosier oncology group study. J Clin Oncol 2012; 30: 3998-4003.
3. Rapoport BL, Herrsted J, Clark Snow R, et al. 2023 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: prevention of nausea and vomiting following multiple‑day chemotherapy, high‑dose chemotherapy, and breakthrough nausea and vomiting. Support Care Cancer 2024; 32: 36.
4. Zhao Y, Yang Y, Gao F, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial of olanzapine plus triple antiemetic regimen for the prevention of multiday highly emetogenic chemotherapy induced nausea and vomiting (OFFER Study). EClinical Medicine 2022; 55: 101771.
5. Zhang L, Chen M, Zhou Q, et al. Olanzapine combined with standard antiemetics for the prevention of nausea and vomiting in patients with germ cell tumor undergoing a 5-day cisplatin based chemotherapy (NAVIGATE study): a phase III crossover trial. Eur J Cancer 2025; 222: 115437.
6. Liu G, Jin Y, Jiang Y, et al. A comparison of 5 mg olanzapine and aprepitant in the prervention of multiple-day cisplatin chemotherapy-induced nausea and vomiting. Int J Clin Pract 2022; 5954379.