E’ Etico sostituire gli oppioidi con i cannabinoidi per il controllo del dolore da cancro e ridurre le morti da sovradosaggio?

Nel marzo 2016, in risposta all’epidemia di morti per sovradosaggio da oppiacei negli USA, il Center for Disease Control (CDC) and Prevention aggiornava le linee guida sulla prescrizione degli oppioidi per il trattamento del dolore cronico, definito come il dolore che dura più di 3 mesi (1). Va aggiungo che il problema riguarda prevalentemente gli USA, ed in misura minore il Canada e l’Australia, mentre non vi sono evidenze certe che la stessa epidemia sia presente in Europa anche se vi è stato in Inghilterra un aumento importante della prescrizione degli oppioidi e della mortalità da overdose di oppioidi (2-4).

Le evidenze disponibili sugli oppioidi derivano da studi clinici randomizzati di durata 6-12 settimane, che hanno valutato l’efficacia a breve termine degli oppioidi che è di modesta entità: in media si ottiene una riduzione di un terzo dell’intensità del dolore. Mancano del tutto studi prospettici, randomizzati, controllati che valutino nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con oppioidi (≥ 1 anno) i benefici rispetto ai rischi del trattamento. Questa è una grave carenza che non ha permesso tuttora di generare evidenze circa l’efficacia degli oppioidi in pazienti con dolore cronico che continuano ad usarli per mesi o anni dopo la diagnosi di cancro (5). Per quanto riguarda invece la tossicità a lungo termine la FDA nel 2013 ha richiesto alle industrie produttrici di oppioidi di eseguire, sotto la sua supervisione, due studi osservazionali post marketing per valutare prospetticamente in circa 2000 pazienti il misuso (uso improprio, non conforme alla prescrizione), l’abuso (uso patologico) e il disturbo da uso di oppioidi (una condizione caratterizzata dall’uso compulsivo e incontrollato di farmaci oppioidi, cioè una dipendenza) (studio PMR 3033-1) e retrospettivamente in circa 22000 pazienti l’entità dei sovradosaggi fatali e non fatali dell’uso degli oppioidi a lungo termine (studio PMR 3033-2) (6-7). L’uso di oppioidi a lungo termine, infatti, si associa a questi gravi rischi, che non sono stati mai quantificati in una ampia popolazione di pazienti. Nel maggio 2025 la FDA ha organizzato un meeting per discutere i risultati dei due studi. Lo studio PMR 3033-1, con dati raccolti dal 2017 al 2021, evidenziava che dopo oltre 12 mesi di trattamento con oppioidi il misuso si rilevava in circa il 22% dei pazienti, l’abuso in circa il 9% dei pazienti e la dipendenza nel 1%-6% dei pazienti. Una storia personale di abuso di oppioidi era il fattore più consistente legato a questi risultati.

Lo studio PMR 3033-2, con dati raccolti dal 2006 al 2016, evidenziava un’incidenza cumulativa a 5 anni di sovradosaggio variabile dall’1,5% al 4% ed una percentuale di morti rilevati nel primo sovradosaggio di circa il 17%. Una dose di oppioidi più alta al basale era associata ad un rischio maggiore di sovradosaggio di oppioidi (7).

Sulla base di questi risultati la FDA ha deciso di modificare le informazioni circa le indicazioni di tutti i farmaci oppiacei per aiutare i professionisti ed i pazienti a comprendere il rischio dell’uso degli oppioidi a lungo termine. Inoltre separatamente la FDA ha promosso l’esecuzione di uno studio prospettico, randomizzato, controllato (un altro studio PMR) per esaminare il rischio rispetto all’efficacia nell’uso di oppioidi a lungo termine.

L’obiettivo delle linee guida del CDC era di fornire raccomandazioni circa la prescrizione degli oppioidi in pazienti adulti con dolore cronico, eccetto quelli sottoposti a cure palliative, terapie del fine vita e trattamento attivo per cancro. Quindi le linee guida del CDC fanno una distinzione tra i pazienti con cancro che sono sottoposti a trattamento antitumorale, a cui le linee guida non dovrebbero applicarsi, e quelli che hanno completato il trattamento del cancro, a cui le linee guida dovrebbero applicarsi. Sfortunatamente questa distinzione è arbitraria e non coerente con l’evidenza della traiettoria del dolore nei sopravvissuti al cancro. Uno studio longitudinale dell’American Cancer Society, che ha arruolato 4903 pazienti sopravvissuti al cancro, ha evidenziato, infatti, che dei 67 sintomi riferiti nel primo anno dopo la diagnosi, il dolore era tra i 3 sintomi principali che avevano il maggiore effetto negativo sulla qualità di vita del paziente (8). Ma il risultato più importante dello studio era che livelli simili di dolore erano riferiti dai sopravviventi ancora sottoposti a trattamento e dai pazienti che avevano completato il trattamento antitumorale e quindi era impossibile distinguere le scelte analgesiche per le due popolazioni di pazienti.

Per il trattamento cronico del dolore le linee guida del CDC hanno raccomandato una terapia senza oppioidi e, se necessario, di utilizzare oppioidi solo se i benefici fossero superiori ai rischi. In ogni caso, prima di iniziare gli oppioidi, i medici dovrebbero discutere con i pazienti l’obiettivo del trattamento e considerare come interrompere gli oppioidi qualora i benefici non fossero superiori ai rischi. I pazienti dovrebbero inoltre ricevere la dose di oppioidi efficace più bassa e rivalutarne il rapporto rischio-beneficio in caso di necessità di aumentare la dose, fino a raggiungere la dose equivalente o superiore a 50 mg/die di morfina. I medici, inoltre, ogni tre mesi dovrebbero rivalutare i rischi e benefici di prolungare il trattamento con oppioidi. Le linee guida raccomandano, infine, che i pazienti affetti da disturbo da uso di oppioidi siano sottoposti a trattamento con buprenorfina o metadone.

Negli anni successivi al 2016 è stato osservato un aumento di mortalità da oppioidi fino al marzo del 2023, quando è stata rilevata una diminuzione del 25% che dai dati provvisori, passava da 103.529 persone decedute da marzo 2023 a marzo 2024, a 77.648 persone decedute da marzo 2024 a marzo 2025 (9). Questa importante riduzione della mortalità potrebbe essere dovuta alle diverse strategie messe in atto per contrastare l’epidemia da fentanyl: – un uso meno diffuso degli oppioidi, – l’aumento della prescrizione di farmaci come la buprenorfina ed il metadone, nonché l’accesso al naloxone, – la maggior consapevolezza sui pericoli del fentanyl, – la saturazione del fentanyl (la popolazione più vulnerabile è stata già colpita e quindi il tasso di mortalità potrebbe stabilizzarsi o diminuire).

Nonostante le linee guida delle maggiori associazioni oncologiche internazionali (ASCO (10), ESMO (11), NCCN (12), etc.) raccomandino tuttora gli oppioidi per il trattamento del dolore da cancro moderato-severo, nei pazienti con dolore cronico da malattia avanzata e nei pazienti sottoposti a trattamento ad intento curativo, dal 2016 le prescrizioni di oppioidi si sono sostanzialmente ridotte, come prevedibile, anche tra pazienti a prognosi sfavorevole vicini al fine vita (13-16). Va aggiunto che gli oppioidi sono visti meno favorevolmente per affrontare il dolore cronico nei lungo sopravviventi, quando il rischio di dipendenza e di altri eventi avversi è maggiore (17) e che molti pazienti preferiscono evitare gli oppioidi anche quando clinicamente indicati per timori di dipendenza, stigma o altri eventi avversi (18-21).

Il declino dell’uso di oppioidi si è accompagnato alla necessità di alternative terapeutiche per il controllo del dolore cronico. Un importante trattamento analgesico per sostituire gli oppioidi, potrebbe essere costituito dalla cannabis e dai cannabinoidi, diventati più accessibili (negli USA 40 Stati ed il distretto di Columbia permettono ora l’uso medico della cannabis e 24 Stati ne permettono l’uso ricreativo negli adulti). Sempre negli Stati Uniti, un’indagine suggerisce che tra il 25% ed il 40% dei pazienti con cancro fa uso di cannabinoidi (22-23) e di questi il 40% riferisce di usarli per il controllo del dolore al posto degli oppioidi (24-25).

Detto questo la prima domanda a cui rispondere è: l’efficacia analgesica della cannabis e dei cannabinoidi nel controllo del dolore cronico è pari o, al massimo, di poco inferiore a quella degli oppioidi?

Le linee guida del MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) sull’uso della cannabis e dei cannabinoidi come analgesico sono state pubblicate nel 2023. Esse hanno valutato 34 studi, di cui 7 studi clinici randomizzati e numerose revisioni sistematiche e metanalisi inerenti il trattamento del dolore da cancro e la valutazione dei rischi e degli eventi avversi ad esso correlati (26).

Uno studio doppio cieco, placebo controllato pubblicato nel 2010 eseguito in 177 pazienti con dolore resistente agli oppiacei, ha confrontato il nabiximols, una formulazione spray di una combinazione 1:1 di delta 9 tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD), rispetto al THC ed al placebo (27). Lo studio aveva due endpoint primari di cui uno era la riduzione del dolore superiore al 30% rispetto al basale e il nabiximols riduceva significativamente il dolore (dal 43% con nabiximols al 21% con placebo) mentre il THC da solo non era superiore rispetto al placebo. L’altro endpoint primario era la riduzione del breakthrough pain ma il nabiximols non era superiore rispetto al placebo. Nabiximols inoltre determinava più nausea e vomito e una riduzione della capacità di concentrazione e della memoria rispetto al placebo. I cannabinoidi non determinavano un miglioramento della qualità di vita. Altri 3 studi simili, sempre doppio cieco, placebo controllati, che hanno valutato nabiximols per il controllo del dolore da cancro, non hanno dato risultati superiori rispetto al placebo (28-30). Questi studi, supportati dall’industria farmaceutica, con impiegati dell’industria fra gli autori, si caratterizzavano per uno spin significativo che interessava gli endpoint secondari (analisi post hoc, trend di miglioramenti in aspetti della qualità di vita, etc.). Per “spin” o “narrative bias” si intende una specifica strategia nel pubblicare i risultati di studi clinici randomizzati, sottolineando che il trattamento sperimentale è benefico nonostante non si evidenzi una differenza statisticamente significativa rispetto al trattamento standard nell’endpoint primario dello studio. Nessuno dei 3 studi evidenziava una superiorità nell’endpoint primario del nabiximols rispetto al placebo. Il MASCC, pertanto, non raccomanda l’uso dei cannabinoidi come trattamento analgesico del dolore da cancro e suggerisce di dover considerare accuratamente il potenziale danno da eventi avversi da cannabinoidi e le interazioni negative con gli inibitori dei posti di blocco immunitari che attualmente sono utilizzati nel trattamento della gran parte dei tumori metastatici ed anche in fase adiuvante.

Questa posizione è stata condivisa anche dalle linee guida dell’ASCO, American Society of Clinical Oncology (31), da una revisione Cochrane (32) e da una review pubblicata recentemente sul JAMA (33). Basterebbe questo per raccomandare di non usare la cannabis o i cannabinoidi per il dolore cronico da cancro, non avendo dimostrato una superiorità rispetto al placebo. Va anche aggiunto che le linee guida sul controllo del dolore cronico in pazienti non neoplastici non raccomandano l’uso dei cannabinoidi (34-36).

Poco si sa su come le politiche statali sulla cannabis stiano condizionando l’uso della cannabis, l’utilizzo correlato all’assistenza sanitaria ed i risultati per i pazienti. Un recente studio ha fornito nuove evidenze (37). Hu ha studiato quasi 35.000 pazienti adulti con assicurazione privata, tra i 18 ed i 64 anni, e nuova diagnosi di carcinoma della mammella, del colon retto e del polmone sottoposti a chirurgia tra il 2016 e il 2022 in 27 Stati che non avevano legalizzato la cannabis dal 2016. Sfruttando la tempistica scaglionata delle adozioni della politica, si sono confrontati i risultati prima e dopo la legalizzazione, distinguendo tra l’approvazione della legge e la successiva apertura dei dispensari per la cannabis. Le caratteristiche principali sono che la legalizzazione da sola non era associata a cambiamenti importanti nell’uso di oppioidi o utilizzo del servizio sanitario, ma la legalizzazione più la disponibilità di dispensare la cannabis coincideva con una riduzione del 13% nella somministrazione di oppioidi forti a breve durata di azione come l’ossicodone e l’idromorfone e ad un aumento del 13% dei ricoveri in ospedale o visite al dipartimento di emergenza per eventi avversi da cannabinoidi. Gli autori interpretavano questi risultati come suggestivi di una parziale sostituzione degli oppioidi con la cannabis accompagnata da un aumento negli eventi avversi.

Un altro studio ha valutato un programma diretto da un farmacista che dispensava mensilmente per 18 mesi la cannabis terapeutica per ridurre l’assunzione di oppioidi tra adulti con dolore cronico (38). Sono stati valutati 204 partecipanti al programma. La dose media giornaliera di morfina in milliequivalenti (MME) passava da 73,3 al basale a 57,4 MME dopo 18 mesi (una riduzione del 22% al completamento del follow-up).

Questi due lavori scientifici dimostrano che è possibile ridurre il consumo di oppioidi sostituendoli con la cannabis ed i cannabinoidi, ma a costo di un aumento degli eventi avversi, sostituzione, quindi, che è fortemente discutibile da un punto di vista etico e scientifico.

La seconda domanda a cui rispondere è: gli eventi avversi e le interazioni con altri farmaci, in particolare gli antitumorali, ci permettono di stare tranquilli utilizzando la cannabis e i cannabinoidi al posto degli oppioidi?

Numerosi sono gli eventi avversi della cannabis e derivati: vertigini (8%-15%), bocca secca (5%-13%), sintomi gastrointestinali come la diarrea (9%-59%). Effetti neurocognitivi: compromissione acuta del giudizio e della coordinazione motoria; compromissione cronica della memoria, dell’attenzione, della funzione esecutiva, dell’apprendimento e della velocità di elaborazione. Effetti psichiatrici: sintomi acuti psicotici specie con prodotti ad alta potenza (12,4% vs 7,1%), aumento cronico del rischio di disturbi psicotici (12,4% vs 7,1%), ansia (disturbo da ansia generalizzata, 19,1% vs 11,6%), depressione e dipendenza. Rischio aumentato di peggiorare un disturbo psichiatrico come la sindrome bipolare, la schizofrenia, e il disturbo depressivo maggiore. Aumento dell’ideazione suicida. Effetti cardiovascolari: tachicardia acuta, ipotensione ortostatica, aumentato rischio di infarto miocardico e ictus. Effetti respiratori: irritazione acuta bronchiale, aumentata produzione di catarro, bronchite acuta e cronica (23,2% vs 12,3%), tosse e respiro sibilante (20% vs 10,3%). Effetti gravi sul fegato: aumentato rischio di fibrosi e steatorrea. Rischio di cadute e fragilità. Gravidanza e allattamento: basso tasso di natalità, piccolo per l’età gestazionale, diminuzione media della circonferenza della testa del neonato. Sindrome da iperemesi da cannabis: ricorrenti episodi di vomito e nausea intrattabili, dolori addominali. Sindrome da sospensione della cannabis (17%): insorge una settimana circa dopo la sospensione di un uso pesante e prolungato della cannabis. Si diagnostica sulla base della presenza di almeno 3 sintomi (ad esempio, irritabilità, ansia e disturbi del sonno). Disturbi da uso di cannabis: presenza di almeno 2 di 11 criteri entro 12 mesi dall’inizio dell’uso (ad esempio, uso di cannabis superiore a quanto originariamente pensato, lotta per controllare o ridurre la dose della cannabis, sperimentare il desiderio della cannabis, sintomi da sospensione dopo l’uso della cannabis). Sebbene la cannabis sia ritenuta meno additiva e meno dannosa degli oppioidi il disturbo da uso della cannabis è comune e le conseguenze delle nuove potenti formulazioni sono poco conosciute.

Quando si usa la cannabis ci possono essere importanti interazioni con altri farmaci assunti dal paziente: è necessaria cautela quando si associa con altri farmaci sedativi (benzodiazepine, oppioidi, antidepressivi) che deprimono il sistema nervoso centrale e, quindi, vanno evitati durante la guida. La cannabis può indurre l’enzima CYP1A2 abbassando le concentrazioni plasmatiche di olanzapina e clozapina. Forti inibitori del CYP3A4 (come ad esempio il chetoconazolo) possono aumentare i livelli plasmatici della cannabis aumentando la sedazione e potenziali effetti psicoattivi. Forti induttori del CYP3A4 (ad esempio la rifampicina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche della cannabis.

Il Δ9-THC, un debole inibitore del CYP3A4 e del CYP2C9, se usato ad alte dosi può aumentare i livelli plasmatici del warfarin e degli immunosoppressori (tacrolimus e ciclosporina).

Il cannabidiolo, un forte inibitore del CYP2C9, moderato inibitore del CYP3A4 e debole-moderato inibitore del CYP2D6, determina un aumento dei livelli plasmatici degli inibitori selettivi della serotonina (citalopram), warfarin, antiepilettici e immunosoppressori.

Un altro possibile problema è quello dell’interazione con i farmaci per uso oncologico dato che della cannabis si conosce poco perché ne è stato a lungo proibito lo sviluppo farmacologico.

Nel 2019 c’è stata una segnalazione dell’influenza negativa dei cannabinoidi sulla risposta ottenuta inizialmente con il nivolumab (39). Ovviamente le linee guida del MASCC, in attesa di altri dati, per cautela, hanno raccomandato di non usare i cannabinoidi in pazienti sottoposti a trattamento con inibitori dei posti di blocco. Risultati di studi successivi non hanno confermato un’interazione negativa tra cannabinoidi e inibitori dei posti di blocco, ma più dati sono necessari per dare una risposta definitiva al problema (40-42).

Gli studi clinici randomizzati con cannabinoidi hanno evidenziato una non superiorità rispetto al placebo nel controllo del dolore cronico sia da cancro che da non cancro. La risposta alla prima domanda che ci siamo posti, pertanto, è NO, non si possono sostituire gli oppioidi con i cannabinoidi nel controllo del dolore, perché sarebbe come sostituirli con un placebo. E’non etico utilizzare farmaci non efficaci sul dolore cronico da cancro sostituendo gli oppioidi con i cannabinoidi che hanno una tossicità altrettanto importante o addirittura superiore.

Seppure non siano stati pubblicati studi di confronto tra gli oppioidi e i cannabinoidi, la tossicità di quest’ultimi non sembra essere decisamente inferiore a quella degli oppioidi e le interazioni farmacologiche dei cannabinoidi sono più rilevanti. Quindi anche la risposta alla seconda domanda è NO, con le attuali conoscenze non possiamo stare tranquilli riguardo agli eventi avversi e alle interazioni con altri farmaci, utilizzando la cannabis e i cannabinoidi al posto degli oppioidi.

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