Terapia ormonale sostitutiva in donne in menopausa: sempre, mai, talvolta

Il ruolo della terapia ormonale sostitutiva con estrogeni nelle donne in perimenopausa e menopausa è stato da sempre oggetto di controversie: da una parte, esiste la necessità di provare a ridurre i disturbi e le possibili “malattie secondarie” derivanti soprattutto da una menopausa precoce, dall’altro, però, ci sono i rischi potenziali correlati all’impiego di ormoni sostitutivi.

Non si tratta solo di vampate di calore, alterazioni dell’umore o disturbi della sfera genitale. A metà del XX secolo i medici osservarono, ad esempio, che le donne sottoposte a ovariectomia bilaterale prima della menopausa presentavano un rischio maggiore di malattie cardiovascolari, suggerendo che gli estrogeni avrebbero potuto avere effetti cardioprotettivi. Nel 1942 la FDA ha approvato la prima formulazione per il trattamento dei sintomi menopausali.

Nel 1992 inizia un’ampia e complessa sperimentazione (The Women’s Health Initiative, WHI) che ha come obiettivo la prevenzione e il controllo delle più comuni cause di morbidità e mortalità tra le donne in menopausa includenti il cancro, le malattie cardiovascolari e le fratture osteoporotiche (1). In 40 centri degli Stati Uniti donne in postmenopausa di età 50-79 anni sono state arruolate in diversi studi clinici (64,500 donne) o in uno studio osservazionale (circa 100,000 donne).

Lo studio clinico è stato disegnato per permettere una valutazione randomizzata controllata di tre distinti interventi: 1. Un’alimentazione a basso contenuto di grassi ipotizzata prevenire il cancro della mammella e del colon-retto e, secondariamente, la malattia coronarica; 2. Una terapia sostitutiva ormonale, ipotizzata ridurre il rischio di malattia coronarica e altre malattie cardiovascolari e, secondariamente, ridurre il rischio di fratture dell’anca e di altro tipo, con aumentato rischio di cancro della mammella come possibile evento avverso; e 3. Un supplemento di calcio e vitamina D, ipotizzato prevenire fratture dell’anca e, secondariamente, altre fatture e il cancro del colon-retto. La valutazione del rischio-benefico era il focus centrale di ognuno degli interventi, che ha randomizzato 48,000 e 27,500 donne, rispettivamente, nello studio dei cambiamenti dietetici e nello studio di terapia ormonale sostitutiva. Le donne inelegibili per questi due studi era invitate ad aderire allo studio osservazionale. Dopo un anno dalla randomizzazione le donne degli studi clinici sono state invitate ad essere arruolate nello studio randomizzato con i supplementi di calcio e vitamina D includente 45,000 donne. Il follow-up medio previsto negli studi era di circa 9 anni. Lo studio osservazionale aveva come obiettivo di fornire conoscenze circa i fattori di rischio di un range di malattie quali il cancro, le malattie cardiovascolari e le fratture. Questo studio enfatizzava i markers biologici del rischio di malattia e i cambiamenti dei fattori di rischio come modificatori del rischio.

Per quanto riguarda in dettaglio lo studio con la terapia ormonale sostitutiva, che è l’oggetto del nostro articolo si tratta di uno studio randomizzato doppio cieco che ha arruolato il 45% di donne in menopausa post-isterectomia e il 55% di donne con utero. Le prime venivano randomizzate a ricevere estrogeni equini coniugati (una miscela di estrogeni derivati dall’urine di giumente gravide) alla dose di 0,625 mg/die o placebo; le seconde a ricevere la stessa preparazione di estrogeni più 2,5 mg/die di medrossiprogesterone acetato o placebo. In questo studio si valutava l’effetto dei progestinici associati agli estrogeni in donne non isterectomizzate per ridurre il rischio di cancro dell’endometrio.

All’epoca vi era una evidenza epidemiologica di un effetto cardioprotettivo degli estrogeni somministrati nelle donne in postmenopausa osservato nella maggioranza di circa 30 studi osservazionali. Tali risultati ovviamente richiedevano uno studio randomizzato placebo-controllato di conferma per evitare i potenziali bias degli studi osservazionali. Il meccanismo d’azione allora ipotizzato era che gli estrogeni avessero un effetto benefico dovuto ai cambiamenti indotti nei lipidi, in particolare un aumento del colesterolo HDL ed una riduzione di quello LDL. La conferma era anche data dagli studi che mostravano una riduzione della mortalità da tutte le cause tra chi utilizzava gli estrogeni a parità di età.

Nel 2002 sono stati pubblicati i risultati dello studio clinico di combinazione di estrogeni equini coniugati più medrossiprogesterone acetato versus placebo in 16,608 donne in postmenopausa con utero intatto (2). L’endpoint primario era l’incidenza di malattia coronarica (infarto cardiaco non fatale e malattia coronarica mortale) e l’incidenza di carcinoma della mammella invasivo come risultato primario avverso. Le caratteristiche delle donne erano ben bilanciate tra i due bracci dello studio. Dopo una media di 5,2 anni di follow-up il Data Monitoring Committeee Board raccomandava l’interruzione dello studio perché il test statistico per il carcinoma della mammella infiltrante eccedeva il limite stabilito per questo evento avverso e lo studio concludeva che i rischi del trattamento erano superiori ai benefici.

L’Hazard Ratio era 1,29 per malattia coronarica con 286 casi, 1,26 per carcinoma della mammella con 290 casi, 1,41 per ictus con 212 casi, 2,13 per embolia polmonare con 101 casi, 0,63 per carcinoma colon-rettale con 112 casi, 0,83 per cancro dell’endometrio con 47 casi, 0,66 per frattura dell’anca con 106 casi e 0,92 per morte dovute ad altre cause con 331 casi. Questi risultati inattesi con significativo aumento indotto dalla terapia ormonale sostitutiva del rischio cardiocircolatorio, dell’incidenza del cancro della mammella, dell’ictus, dell’embolia polmonare furono comunicati con un drammatico comunicato stampa ed una conferenza stampa nel luglio 2002 in cui si affermava che lo studio di terapia ormonale era stato interrotto a causa di un’aumentata incidenza del rischio di cancro della mammella. Ciò creò uno stato di panico e di confusione che fece crollare l’uso della terapia ormonale sostitutiva dal 22% nelle donne di 40 anni di età nel 1999 al 5% nella decade successiva (3).

Va aggiunto che la FDA aveva approvato la terapia ormonale sostitutiva per trattare i sintomi menopausali di intensità moderata-grave come le vampate di calore e le sudorazioni notturne che colpiscono approssimativamente il 70% delle donne in menopausa e potrebbero persistere per decadi o anche più a lungo (4). Questi fastidiosi sintomi vasomotori potrebbero determinare debilitanti interruzioni del sonno e cambiamenti del carattere con turbe cognitive con impatto anche sulle attività giornaliere da svolgere e sulla qualità di vita delle pazienti (5). Le donne con frequenti e gravi turbe vasomotorie potrebbero beneficiare molto della terapia ormonale sostitutiva che ha un’efficacia superiore rispetto a cambiamenti dello stile di vita e alle varie terapie non ormonali disponibili (6).

Nel febbraio 2004 il National Institutes of Health (NIH) decide di interrompere prima del previsto (Ottobre 2004 – Marzo 2005) lo studio che confrontava gli estrogeni equini coniugati versus placebo in 10,739 donne in postmenopausa (50-79 anni) che erano state sottoposte ad isterectomia (7). L’endpoint primario era l’incidenza di malattia coronarica (infarto cardiaco non fatale e malattia coronarica mortale) e l’incidenza di carcinoma della mammella invasivo come risultato primario avverso. Dopo un follow-up medio di 6,8 anni, l’Hazard Ratio era 0,91 per malattia coronarica con 376 casi, 0,77 per carcinoma della mammella con 218 casi, 1,39 per ictus con 262 casi, 1,34 per embolia polmonare con 85 casi, 1,08 per carcinoma colon-retto con 119 casi, 0,61 per frattura dell’anca con 102 casi. Le conclusioni dello studio erano che gli estrogeni equini coniugati aumentavano il rischio di ictus, diminuivano il rischio di fratture dell’anca e non modificavano l’incidenza di malattie coronariche. La possibile riduzione del rischio di carcinoma della mammella richiedeva ulteriori studi.

Nel 2007 JAMA ha pubblicato un’analisi del rischio di malattia cardiovascolare indotto dalla terapia ormonale sostitutiva nei due studi del WHI in base all’età e agli anni dopo la menopausa (8). In questo studio donne che iniziavano la terapia ormonale più vicino all’insorgenza della menopausa tendevano ad avere un rischio di mortalità cardiovascolare ridotto rispetto alle donne che erano più distanti dall’inizio della menopausa. Tale differenza però non era statisticamente significativa.

Successive analisi dello studio WHI hanno sottolineato l’importanza di iniziare la terapia ormonale sostitutiva entro 10 anni dall’inizio della menopausa. Il tempo di inizio appare critico nella determinazione del rapporto rischio-beneficio. Confrontato con i 63 anni di età media negli studi WHI, le donne in menopausa con inizio di sintomi vasomotori moderati-severi che necessitano di un trattamento sono in genere più giovani di 60 anni (9-10).

Nel 2024 JAMA ha pubblicato un aggiornamento dei risultati dello studio WHI circa l’efficacia della terapia ormonale sostitutiva in modo da adattare la pratica clinica (11). I risultati non supportano la terapia orale ormonale, la demenza o altre malattie croniche, né con estrogeni equini più il medrossiprogesterone acetato per donne in postmenopausa con l’utero, nè con estrogeni equini coniugati da soli per quelle sottoposte a isterectomia. Quando si tratta, invece, di menopausa iniziale e quindi di donne più giovani i benefici della terapia ormonale combinati con una più bassa percentuale di eventi avversi supportano l’inizio della terapia ormonale prima dei 60 anni per donne senza controindicazioni alla terapia ormonale stessa e che hanno fastidiosi sintomi menopausali.

Uno studio recente, infine, ha identificato le donne in menopausa in cui era più appropriato il trattamento ormonale dei sintomi vasomotori (12).

Nelle donne arruolate al trattamento con estrogeni equini coniugati i sintomi vasomotori di intensità moderata-severa erano presenti al basale nel 27,6%, 14,7% e 8,7%, rispettivamente, di età 50-59 anni, 60-69 anni e 70-79 anni, mentre in quelle arruolate a ricevere estrogeni-equini coniugati associati al medrossiprogesterone acetato le percentuali con sintomi vasomotori di intensità moderata-grave erano il 22,4%, 8,7% e 4,8%, rispettivamente. Tra le donne con sintomi vasomotori moderati-gravi il 96,7% aveva questi sintomi al basale vicino all’inizio della menopausa. Le donne trattate con estrogeni equini coniugati da soli presentavano una riduzione dei sintomi vasomotori del 41% in tutti i gruppi di età mentre in quelle riceventi anche il medrossiprogesterone acetato la riduzione era attenuata con l’età (RR 0,41 tra 50 e 59 anni, RR 0,72 tra 60 e 69 anni e RR 1,20 tra 70 e 79 anni). Ambedue i gruppi di trattamento apparivano non aumentare l’incidenza della malattia cardiovascolare aterosclerotica in donne con sintomi vasomotori di moderata-grave intensità tra i 50 e i 59 anni (HR 0,85 con estrogeni soli e HR 0,84 con estrogeni + progestinico). Anche se non vi erano chiari segnali di danno cardiovascolare nelle donne fra i 60 e 69 anni il rischio aumenta con l’età e quindi occorre una certa cautela nell’iniziare la terapia ormonale sostitutiva in questa fascia di età. D’altronde donne con sintomi vasomotori di età superiore a 70 anni presentavano un aumentato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica in ambedue gli studi.

Questi risultati hanno supportato il trattamento dei sintomi vasomotori di grave e moderata intensità con terapia ormonale sostitutiva in donne di età 50-59 anni, hanno suggerito cautela nell’iniziare la terapia ormonale tra i 60 e 69 anni e hanno raccomandato di evitare la terapia ormonale sostitutiva in donne in menopausa di età superiore a 70 anni (13-15). I limiti di questo studio erano le analisi eseguite post-hoc che rendono a rischio di bias la valutazione dei risultati. Inoltre gli estrogeni equini coniugati ed il medrossiprogesterone acetato al giorno d’oggi non vengono più prescritti essendo stati sostituiti da basse dosi di estradiolo transdermico e progesterone micronizzato che presentano un profilo più favorevole dal punto di vista tromboembolico e metabolico. Pertanto estendere questi risultati dello studio WHI a donne trattate con le nuove formulazioni ormonali richiede cautela.

Sulla base dei risultati di questi studi la FDA ha convocato un panel di esperti nel luglio 2025 per riflettere sulla necessità di rivedere l’etichettatura della terapia ormonale con particolare attenzione alle evidenze relative ai tempi, alla durata ed ai rischi associati alla terapia ormonale da usare precocemente agli inizi della menopausa (14,16). In particolare la FDA rimuoverà gli avvisi in riquadro dei seguenti prodotti: – tutte le combinazioni estrogeni-progestinici, – estrogeni da soli, – altre estrogeni contenenti, – progestinici da soli. Di seguito un elenco dei cambiamenti chiave inerenti tutte le terapie ormonali in menopausa (sia prodotti sistemici che vaginali locali): specificatamente nell’avvertenza in riquadro dell’etichetta i più importanti avvisi relativi alla sicurezza sono:

1. Modificare quanto riportato sulle malattie cardiovascolari, sul cancro della mammella e sulla probabile demenza
2. Modificare quanto riportato sul cancro dell’endometrio eccetto sui farmaci a base di soli estrogeni
3. Rimuovere la raccomandazione di usare la dose efficace più bassa per la più breve durata di tempo

Nell’etichettatura nel suo complesso: rimuovere l’avvertenza probabile sulla demenza.

In aggiunta ai precedenti cambiamenti:
Per i prodotti sistemici:
Nell’etichettatura nel suo complesso si raccomanda di:

1. Aggiungere la considerazione di iniziare la terapia ormonale per sintomi vasomotori moderati – gravi in donne < 60 anni o < 10 anni dopo l’inizio della menopausa
2. Aggiungere i risultati del WHI nelle donne tra 50 e 59 anni
3. Mantenere l’avvertenza nel riquadro circa il cancro dell’endometrio nei prodotti di estrogeni per via sistemica da soli
4. Conservare l’informazione circa l’avvertenza sulla malattia cardiovascolare e il carcinoma della mammella

Per i prodotti vaginali a base di estrogeni locali:
Nell’etichettatura nel suo complesso si raccomanda di:

1. Condensare l’informazione sulla sicurezza e priorizzare le informazioni più rilevanti sulle formulazioni vaginali locali.

La storia della terapia ormonale sostitutiva è costellata da importanti controversie che hanno portato ad un uso abnorme in mancanza di dati controllati seguito da un’interruzione quasi generale di tale trattamento, sulla base di dimostrate-non dimostrate riduzioni della tossicità cardiovascolare e aumenti significativi dell’incidenza di carcinoma della mammella. La cosa certa è che questa terapia è molto efficace nel controllare i sintomi menopausali più importanti (vampate di calore, secchezza vaginale, etc.) rispetto alle terapie farmacologiche non ormonali, alla modifica degli stili di vita o ad interventi non farmacologici (agopuntura etc.).

Oggi, dopo quasi 40 anni, si scopre un sottogruppo di donne in menopausa con vampate di calore di intensità moderata-grave in cui la terapia ormonale ha una grande capacità di controllo senza una significativa induzione di malattie cardiovascolari almeno in donne all’inizio della menopausa o con inizio della terapia ormonale fra i 50 ed i 59 anni.

Il ruolo dei nuovi farmaci inibitori dei recettori NK3 (fezolinetant, elinzanetant, trattati nei mesi scorsi), già approvati per le vampate di calore dovute sia alla menopausa fisiologica che alle terapie antiestrogeniche usate nel carcinoma della mammella sarà definito solo da studi clinici randomizzati e controllati di questi farmaci con terapie a base di estrogeni e/o progestinici a basse dosi potenzialmente molto meno tossiche delle vecchie terapie estrogeniche e progestiniche utilizzate negli studi WHI.

1. The Women’s Health Initiative Study Group. Design of the Women’s Health Initiative clinical trial and observational study. Controlled Clin Trials 1998; 19: 61-109.
2. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.
3. Brown S. Shock, terror and controversy: how the media reacted to the Women’s Health Initiative. Climateric 2012; 15: 275-280.
4. Avis NE, Crawford SL, Greendale G, et al. Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med 2015; 175: 531-539.
5. Shifren JL. Genitourinary syndrome of menopause. Clin Obstet Gynecol 2018; 61: 508-516.
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7. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712.
8. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: 1465-1477.
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10. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Association of menopausal hormone therapy with breast cancer incidence and mortality during long-term follow-up of the Women’s Health Initiative randomized clinical trials. JAMA 2020; 324: 369-380.
11. Manson JE, Crandall CJ, Rossouw JE, et al. The Women’s Health Initiative randomized trials and clinical practice. A review. JAMA 2024; 331: 1748-1760.
12. Rossouw JE, Aragaki AK, Manson JE, et al. Menopausal hormone therapy and cardiovascular diseases in women with vasomotor symptoms. A secondary analysis of the Women’s Health Initiative randomized clinical trials. JAMA Intern Med 2025; 185:1330-1339.
13. Grady D, Inouye SK, Rittemberg E. Hormone therapy for menopausal vasomotor symptoms – better understanding cardiovascular risk. JAMA Intern Med 2025; 185: 1340.
14. Makary MA, Nguyen CP, Hoeg TB, et al. Updated labeling for menopausal hormone therapy. JAMA 2025; Nov 10; doi:10.1001/jama.2025.22259.
15. Schweitzer K. New analysis of women’s health initiative data aims to “clear the air” over menopausal hormone therapy. JAMA 2025; 334: 1318-1320.
16. FDA requests labeling changes related to safety information to clarify the benefit/risk considerations for menopausal hormone therapies (11.10.25).