Valutazione degli eventi avversi dei farmaci antitumorali

Obiettivo di questo articolo è fare il punto sulle problematiche inerenti la valutazione degli eventi avversi indotti dalla terapia antitumorale.

Tutte le terapie antitumorali (chemioterapia, terapie a bersaglio molecolare, immunoterapie, ormonoterapie) inducono effetti collaterali diversi sia in rapporto alla classe di farmaci che alle singole molecole della stessa classe. La frequenza e l’intensità della tossicità delle terapie a bersaglio molecolare è simile a quella della chemioterapia tradizionale con la differenza principale del tipo di tossicità. Infatti, la chemioterapia determina alopecia, mielosoppressione, mucositi, nausea e vomito che sono state rimpiazzate, con l’introduzione delle terapie a bersaglio molecolare, da tossicità vascolare, dermatologica, endocrina, immunologica, oculare, polmonare e della coagulazione (1). Minore rispetto a quella della chemioterapia e delle terapie a bersaglio molecolare è la tossicità dell’immunoterapia che è di grado ≥ 3 solo in una percentuale di circa il 3% degli AE. Pertanto la tossicità della terapia antitumorale va conosciuta, quando possibile prevenuta e comunque trattata ottimamente in base alle linee guida prodotte da associazioni nazionali e internazionali.

Gli eventi avversi di un trattamento antitumorale sono segnalati (frequenza ed intensità) dai clinici utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Questi sono stati sviluppati dal National Cancer Institute (NCI) americano e introdotti nel 1982 quando molti agenti antitumorali erano somministrati ad intermittenza ogni 14-21 giorni e gli eventi avversi erano spesso transitori. Al contrario, l’uso continuativo delle moderne terapie a bersaglio molecolare può causare tossicità sintomatiche croniche o ricorrenti. Il CTCAE è stato aggiornato continuamente tramite un processo basato sul consenso. Dal novembre 2017 è stata utilizzata la versione 5.0. Dall’autunno 2022 il NCI ha prodotto la nuova versione 6.0 del CTCAE che avrebbe dovuto sostituire la precedente versione alla fine del 2024, dopo due anni utilizzati per prendere confidenza con i cambiamenti effettuati. Alle nostre latitudini la versione 6.0 non è stata ancora implementata nella ricerca clinica. Il punteggio del CTCAE, relativo a 26 organi o apparati (ad esempio, disturbi cardiaci, endocrini, dell’apparato urinario, gastrointestinali, etc.) è il seguente:
1 = lieve;
2 = moderato
3 = grave
4 = pericoloso per la vita
5 = morte

Con i CTCAE non si misura purtroppo la durata degli eventi avversi che condiziona notevolmente la qualità di vita ed anche i costi dell’evento avverso (Tabella 1 e Tabella 2).
Dal punto di vista terapeutico nel caso di terapie a bersaglio molecolare e di chemioterapia la prevenzione, quando possibile, o il trattamento degli eventi avversi (AE) viene eseguito con farmaci specifici; nel caso dell’immunoterapia con inibitori dei posti di blocco (ICI) si usano gli steroidi e, se non sufficienti, si usano gli immunosoppressori.

In uno studio pubblicato nel 2005 sono stati monitorati gli AE routinari di 26 studi coordinati dal North Central Cancer Treatment Group. Di 75.598 eventi avversi un quinto era considerato essere correlato difficilmente o non correlato al trattamento. Globalmente solo il 3% degli eventi erano gravi, pericolosi per la vita o causavano la morte del paziente. Solo l’1% richiedeva una immediata segnalazione. Il 72% degli eventi avversi potevano essere eliminati non essendo clinicamente rilevanti. Infatti, nonostante i 5 distinti gradi di AE, quelli di grado 1 e 2, non hanno evidenziato influenzare significativamente la tollerabilità del trattamento o i risultati finali dello studio, pertanto sono sottosegnalati anche se rappresentano oltre il 50% degli AE (2).

Recentemente uno studio ha valutato l’impatto degli AE di grado 1 e 2 segnalati dal paziente in termini di disturbi soggettivi e di interruzione del trattamento da essi provocato (3). Di 18.028 AE segnalati la gran parte erano di grado 1 (70,5%) e di grado 2 (19,9%), mentre di grado 3 erano l’8,0%, di grado 4 erano il 6% e di grado 5 lo 0,1%. L’uso continuativo cronico delle terapie a bersaglio molecolare potrebbe determinare un accumulo di tossicità di basso grado che potrebbe anche essere peggiore della tossicità acuta di grado 3. Ogni AE di grado 1 e 2 sperimentato durante un ciclo di terapia aumenta la probabilità di disturbi del trattamento del 13% e del 35%, rispettivamente. Solo gli AE sintomatici erano associati con un incremento dei disturbi del trattamento, mentre gli AE asintomatici non mostravano correlazione indipendentemente dal grado.

Il conteggio degli AE G2 ha aumentato le probabilità di interruzione del trattamento del 59% e ancora di più se gli AE erano sintomatici. Limitando la descrizione della tossicità solo ai gradi ≥ 3 quindi si perdono importanti informazioni sulla tollerabilità dei pazienti degli AE e sulla interruzione del trattamento che ne consegue (una diarrea di grado 3 della durata di un giorno impatta la qualità di vita meno della diarrea di grado 1 e 2 della durata di qualche settimana).
Un editoriale ha sottolineato la necessità di valutare i costi per raccogliere questi dati aggiuntivi rispetto al loro valore e suggerisce di valutarli: – solo nel braccio sperimentale, se studio non in cieco; – solo in pazienti sintomatici; – nel follow up di uno studio di fase III completato (4).

Alcuni eventi avversi sono misurabili usando valori di laboratorio o ECG (es: anemia e prolungamento QT), altri dalla osservazione o dalla misurazione diretta del clinico (rash cutanei o ipertensione). Questi sintomi sono meglio segnalati dai clinici che dai pazienti.

Circa il 10% degli eventi avversi sono sintomi soggettivi che per essere segnalati richiedono che il clinico documenti e dia un punteggio all’esperienza soggettiva del paziente (dolore, fatigue, nausea, vampate di calore, etc.). Questo metodo indiretto di riportare gli eventi avversi aumenta il rischio di errore nell’interpretare quanto riferito dal paziente. Una valutazione appropriata della tossicità è cruciale per verificare il rapporto beneficio-rischio di un nuovo farmaco. Quindi, essendo un’esperienza soggettiva del paziente tali AE sono meglio segnalati dai pazienti senza filtrare questa informazione dai clinici.

L’accordo tra diversi clinici nel riportare AE sintomatici tramite il CTCAE è subottimale, nel senso che i clinici sottostimano l’incidenza e l’intensità dei sintomi dei loro pazienti. Infatti, uno studio retrospettivo in 393 pazienti con varie neoplasie (carcinomi del polmone, della prostata e ginecologici) che ha valutato l’affidabilità nel riportare AE da clinici (medici o infermieri che indipendentemente avevano valutato 7 CTCAE in ogni paziente) sullo stesso paziente e durante la stessa visita l’accordo era moderato (coefficiente di correlazione di 0,46); in particolare il coefficiente di correlazione era 0,50 per la stipsi, 0,58 per la diarrea, 0,69 per la dispnea, 0,50 per la fatigue, 0,52 per la nausea, 0,46 per il vomito e 0,71 per la neuropatia) ed era stabile nel tempo. La valutazione di diversi sintomi (se disaccordo di 2 o più punti del CTCAE) potrebbe modificare le decisioni terapeutiche e questo avveniva nel 18% dei pazienti con stipsi, 8% con nausea e 15% con vomito (5). Quindi è possibile perdere fino alla metà dei sintomi lamentati dai pazienti quando l’incidenza viene valutata dagli investigatori rispetto a quella valutata dai pazienti (6).

In un altro studio in 85 pazienti ambulatoriali sottoposti a chemioterapia per varie neoplasie i sintomi sono stati valutati con CTCAE sia da medici che da infermieri mentre i pazienti riportavano gli eventi avversi in un questionario CTCAE modificato. Con l’eccezione della nausea, la correlazione con quanto riferito dal paziente era buona sia per medici che per infermieri, ma la correlazione tra pazienti ed infermieri per 5 dei 6 sintomi valutati era in genere superiore che quella tra pazienti e medici. In particolare, il coefficiente di correlazione era 0.75 versus 0,37 per l’astenia, 0,83 versus 0,45 per la stipsi, 0,82 versus 0,55 per la neuropatia, 0,78 versus 0,46 per la mucosite e 0,90 versus 0,77 per la diarrea. Pertanto gli autori suggeriscono che lo staff infermieristico dovrebbe essere coinvolto nel raccogliere la tossicità dato che ha un’abilità maggiore nel raccogliere informazioni sui sintomi del paziente rispetto allo staff medico (7).

Un altro importante studio ha valutato in tre studi randomizzati (uno in pazienti anziane con carcinoma della mammella e due studi in pazienti con carcinoma del polmone non microcitoma metastatici) la correlazione tra quanto segnalato per 6 sintomi (anoressia, nausea, vomito, stipsi, diarrea, perdita di capelli) da pazienti in un questionario sulla qualità di vita e dai medici con i CTCAE. Sono stati valutati 1090 pazienti (8). La correlazione tra pazienti e medici era bassa per tutti i 6 sintomi variando da 0,15 a 0,45, ma le tossicità segnalate dai medici erano sempre sottostimate rispetto a quelle riportate dai pazienti. I pazienti sintomatici (qualsiasi grado di tossicità) presentavano una sottostima del sintomo variabile dal 40,7% per la nausea e dal 74,4% per la perdita di appetito; mentre esaminando solo i pazienti che riportavano tossicità di grado elevato la sottostima andava dal 13% al 50%. Da questo veniva suggerito l’uso dei Patients’ Reported Outcome (PROs) per valutare la tossicità dei trattamenti nella pratica clinica così come nella ricerca.

Se l’assenza di affidabilità nel riportare gli AE tra i clinici è attribuibile al CTCAE o se è un limite inerente il riportare CTCAE da clinici è sconosciuto. Inoltre il processo di riportare gli AE sintomatici non è standardizzato e l’interpretazione dei sintomi di un paziente dai clinici e da un assistente di ricerca è subottimale (8).

Di Maio e collaboratori hanno poi eseguito una review di 9 studi che confrontavano la tossicità di farmaci antitumorali segnalata dal medico o dal paziente che evidenziava in maniera indiscutibile che il medico sottostimava l’incidenza degli AE rispetto al paziente e ne provava a determinare le cause (9). Queste potenziali cause erano classificate come “informazioni rilevate ma non riportate” e come “comunicazioni tra i medici ed i pazienti”. Ricadono nel primo gruppo le seguenti:
– Il medico decide di non riportare questi sintomi che erano d’altronde presenti prima del trattamento e quindi considerati non correlati ad esso ma alla patologia o a precedenti trattamenti.
– Anche se i sintomi non erano presenti prima del trattamento il medico decide di non segnalarli se considerati correlati alla malattia stessa.
– Il medico dedica meno attenzione a riportare un sintomo lieve o quei sintomi che non indicano una necessità per una modifica del trattamento (interruzione, ritardo o riduzione della dose) o uso di una terapia di supporto.
– Il medico può riportare correttamente l’occorrenza di tossicità nella cartella clinica ma non nel case report form (CRF). Questa sottostima potrebbe influenzare la qualità dei risultati dello studio e la comunicazione futura tra il medico ed il paziente ma potrebbe non necessariamente influenzare il trattamento del paziente nella pratica clinica.

In questi casi il rischio di un trattamento subottimale è basso nei primi 3 casi o assente nell’ultimo caso.

Ricadono nel secondo gruppo le cause di non buona comunicazione tra i medici ed i pazienti:
– Il medico potrebbe non riportare una tossicità ampiamente attesa (e routinariamente trattata) usando il farmaco specifico.
– Il medico potrebbe non chiedere al paziente se occorre una tossicità non comunemente associata al farmaco specifico.
– La tossicità sarà riportata solo se specificatamente richiesta dal medico o spontaneamente riportata dal paziente.
– In questi casi il rischio di un trattamento subottimale è basso nel primo caso, è moderato-alto (el secondo caso e molto alto nel terzo caso.

Da tutto ciò veniva suggerito l’uso dei Patient Reported Outcomes (PROs) per valutare la tossicità del trattamento nella pratica clinica così come nella ricerca (9, 10).

Nel 2004 la guida CONSORT (Consolidated Standards Of Reporting Trials) per gli studi clinici randomizzati è stata estesa fornendo un set di 10 linee guida per segnalare gli AE dei trattamenti. Però una linea guida è utile solo se è seguita e purtroppo nonostante il CONSORT è stato approvato da più di 500 riviste mediche l’estensione del CONSORT è stato approvato da una piccola frazione di riviste e quindi la sottostima degli AE è rimasta prevalente e non è migliorata nel tempo (11). Questo è il motivo per cui nel 2023 sono state pubblicate le linee guida aggiornate per la segnalazione degli AE negli studi clinici randomizzati (12). La speranza è che IL CONSORT harms sia incorporato appena possibile nel CONSORT principale.

Ulteriormente mancando una standardizzazione nel riportare gli AE oltre il CONSORT ha determinato difficoltà nell’interpretazione dei dati sulla tossicità dei farmaci antitumorali. In particolare non è chiaro se riportare tutti gli AE o solo quelli occorsi in una specifica proporzione di pazienti, se i gradi degli AE 1-2 e 3-4 dovrebbero essere messi in comune o presentati individualmente, o se si dovesse stimare solo il grado più alto di uno specifico AE sperimentato da un paziente.

Nel 2008 il National Cancer Institute ha formalizzato due contratti per iniziare a creare un sistema di misura dei patient reported outcomes (PROs) come un compagno dei CTCAE chiamato PRO-CTCAE. Questo per portare anche la prospettiva dei pazienti sulla tossicità indotta dai trattamenti. I PROs erano sviluppati da un gruppo multidisciplinare di sperimentatori e rappresentanti dei pazienti che hanno fornito una panoramica degli studi qualitativi e quantitativi delle proprietà di misura. Una valutazione sistematica di tutti i 790 AE del CTCAE ne ha identificati 78 appropriati per un’autosegnalazione da parte dei pazienti. Per ognuno di questi è stato semplificato il linguaggio e sono state formulate da una a tre domande sulla tossicità che caratterizzano la frequenza, l’intensità e l’interferenza con le attività quotidiane del relativo AE. Si è ottenuta così una libreria di 124 domande. Ogni domanda è stata validata. I dati a disposizione hanno evidenziato risultati equivalenti sia che vengano somministrati su carta, che via web o per telefono. E’stata anche eseguita la traduzione e la validazione in molte lingue dei PRO-CTCAE incluso in italiano.

La FDA e l’EMA hanno ambedue pubblicato una guida sull’uso dei PROs nei clinical trials e l’EMA anche una guida sull’uso dei PROs negli studi sugli antitumorali. Nel 2014 è stato pubblicato l’articolo sullo sviluppo dei PRO-CTCAE (13).

Un PRO è definito come una misura della condizione del paziente, riportata direttamente dal paziente, senza l’interpretazione di un clinico o chiunque altro. Gli items correlati ai sintomi dei questionari sulla qualità di vita, le scale validate dei sintomi e più recentemente i PRO-CTCAE permettono di dare informazioni non filtrate sulle tossicità sintomatiche. Talora questi ultimi riportano AE non presenti nei questionari di qualità di vita, come ad esempio, gli edemi arti inferiori e le ulcere da decubito.

Vediamo ora i problemi della raccolta dei PRO-CTCAE e le possibili soluzioni a tali problemi. Vi è il rischio di una potenziale bassa percentuale di risposte specie nei pazienti molto malati o terminali. Escludendo questi pazienti, però alcuni studi hanno ottenuto il 90% di compliance in pazienti sottoposti a terapie attive anche con PS non ottimale. I pazienti rispondono più facilmente se sanno che la loro segnalazione è utile allo studio clinico a cui partecipano, che tali informazioni sono richieste dal medico e dall’infermiere e che saranno di beneficio ai futuri pazienti. I questionari dovrebbero essere brevi e facili da compilare. La compliance dovrebbe essere monitorata in tempo reale mediante telefonata al paziente che non ha risposto online ad una o più domande. Prima dell’inizio dello studio va fatto un training al paziente. Per una valutazione basale i sintomi dovrebbero essere segnalati prima dell’inizio del trattamento. Per garantire l’accuratezza del dato il paziente dovrebbe compilare il questionario ogni settimana per evitare i possibili problemi di memoria. Infine va fatta una riconciliazione con il dato dello sperimentatore al momento dell’analisi o riportare separatamente i risultati dei PROs e dei CTCAE.

Nel 2016 viene pubblicato il primo studio controllato che ha utilizzato i PRO-CTCAE (14). Lo studio ha randomizzato 766 pazienti (30% non avevano esperienza con il computer), con carcinoma solido avanzato (tumori ginecologici, genitourinari, carcinomi della mammella e del polmone) che erano sottoposti per la prima volta a chemioterapia ambulatoriale, in due gruppi:
– quelli che riportavano immediatamente i loro sintomi online tramite un questionario (gruppo intervento)
– quelli che ricevevano l’usuale monitoraggio dei sintomi nella pratica clinica. Questi ultimi pazienti discutevano le potenziali tossicità dei trattamenti durante la visita con l’oncologo ed erano incoraggiati a telefonargli tra le visite se insorgevano sintomi.

I pazienti del gruppo intervento invece compilavano settimanalmente un questionario online in cui rispondevano alla presenza o meno e, se presenti, all’intensità (un punteggio da 0 a 5) di 12 sintomi indotti dalla chemioterapia: perdita dell’appetito, dispnea, disuria, fatigue, tosse, vampate di calore, stipsi, diarrea, nausea, vomito, dolore, e neuropatia periferica.

Un’infermiere riceveva per e-mail un’alert se il sintomo era severo (≥ 3) o vi era stato un peggioramento di ≥ 2 punti di un sintomo già presente. L’infermiere nel 77% dei casi interveniva immediatamente con consigli pratici. L’endpoint primario erano le modifiche della qualità della vita a 6 mesi dall’inizio dello studio. L’ endpoint secondario includeva gli accessi al pronto soccorso, le ospedalizzazioni e la sopravvivenza dei pazienti.

I pazienti del gruppo intervento si recavano meno frequentemente al pronto soccorso (34% vs 41%), erano meno ospedalizzati (45% vs 49%) e continuavano più a lungo la chemioterapia (8,2 vs 6,3 mesi). Un iniziale report dello studio ha evidenziato anche come l’uso del questionario online era associato ad una migliore qualità di vita e ad una tolleranza maggiore della chemioterapia. Lo studio ha mostrato infine che l’intervento che permetteva ai pazienti di riportare i loro sintomi in tempo reale, può avere importanti benefici incluso un aumento della sopravvivenza mediana (31,2 versus 26 mesi) rispetto ai pazienti che non usavano il questionario online (15).

In conclusione il risultato ottenuto in termini di aumento della sopravvivenza può sembrare modesto ma non lo è specie considerando che è maggiore di quello ottenuto con molte terapie a bersaglio molecolare o immunoterapie per carcinomi metastatici. Il meccanismo d’azione potrebbe essere dovuto al fatto che il trattamento precoce di un sintomo ne previene il rapido peggioramento e che i pazienti del gruppo intervento continuavano più a lungo la chemioterapia (8,2 vs 6,3 mesi).

I limiti di questo studio erano: – lo studio è stato eseguito in un solo centro oncologico e quindi non si conosce la generalizzabilità dei risultati; – un numero elevato di pazienti (30%) non ha ricevuto una valutazione a 6 mesi; – l ’analisi della sopravvivenza non era prespecificata, sebbene la decisione di condurre questa valutazione è stata presa prima dell’analisi dei dati. Vi è pertanto la necessità di confermare i risultati in pazienti, ospedali e paesi differenti.

Un altro studio eseguito in 52 ospedali di comunità in US ha randomizzato 1191 pazienti adulti (16.9% avevano limitata esperienza con il computer) con carcinoma solido metastatico sottoposti a chemioterapia, terapie a bersaglio molecolare e immunoterapia in due gruppi:
– quelli che compilavano elettronicamente un questionario ogni settimana per un anno o fino a sospensione del trattamento (gruppo intervento).
– quelli che ricevevano l’usuale monitoraggio dei sintomi nella pratica clinica (16).

I pazienti del gruppo intervento compilavano settimanalmente un questionario online in cui rispondevano alla presenza o meno e, se presenti, all’intensità del dolore, nausea, vomito, stipsi, diarrea, dispnea, insonnia, depressione, Performance Status, assunzione orale di cibi e liquidi, cadute e tossicità finanziaria.

Se il sintomo era severo (≥ 3) o vi era un peggioramento di ≥ 2 punti del sintomo rispetto alla precedente settimana il paziente riceveva una e-mail con un link a materiale educazionale su come autotrattare il sintomo. Allo stesso tempo un’infermiere riceveva un alert con i consigli relativi al trattamento del sintomo.

Endpoint primario dello studio era la OS. Gli endpoint secondari erano le modifiche dello stato funzionale, del controllo dei sintomi e la qualità di vita misurata con il questionario QLQ-C30 a 3 mesi dall’inizio dello studio.

I risultati sono che, rispetto all’usuale monitoraggio dei sintomi nella pratica clinica, nel gruppo intervento vi era un significativo miglioramento della funzionalità fisica, del controllo dei sintomi e della qualità di vita. L’entità del miglioramento era minore rispetto a quanto evidenziato nel precedente studio monocentrico. Inoltre l’entità del miglioramento diminuiva nel tempo come se il beneficio si riducesse dopo un anno dall’inizio. Infine la percentuale di pazienti che interrompeva lo studio era superiore nel gruppo intervento suggerendo che alcuni pazienti possano avere giudicato troppo pesante l’insieme delle procedure dello studio.

Lo studio ha molti limiti. Innanzitutto mancano i risultati sulla OS e le differenze minime clinicamente rilevanti non sono state definite per il controllo dei sintomi o della qualità di vita. A causa dell’eterogeneità dei pazienti, i benefici non erano ottenuti da tutti i pazienti e con tutti i sintomi. La maggior attenzione rivolta al gruppo intervento potrebbe essere la causa dei risultati più che l’intervento. Lo studio non era in cieco ed i risultati erano riferiti dai pazienti. La conoscenza del gruppo di appartenenza potrebbe spiegare in parte le differenze fra i due gruppi.

Infine uno studio italiano è stato eseguito in pazienti in trattamento chemioterapico adiuvante per carcinoma della mammella (con schemi contenenti antracicline e ciclofosfamide più o meno taxani), del colon (con schemi contenenti oxaliplatino e fluoropirimidine) e del polmone (con schemi contenenti platino) (17). L’obiettivo primario era valutare il numero di giorni trascorsi con almeno una tossicità di grado > 3 tra quelle considerate nel periodo di trattamento. Obiettivi secondari erano la qualità di vita, il numero di accessi in pronto soccorso o per visite ambulatoriali specialistiche non programmate; il numero di ricoveri ospedalieri ed il numero di giornate di ricovero ospedaliero per tossicità dovute ai trattamenti, l’incidenza e la durata della tossicità di grado 1-2 nei 2 bracci dello studio e l’intensità della dose.

Il numero di pazienti da arruolare nello studio era così calcolato: stimando una prevalenza di circa il 15% di pazienti con tossicità di grado ≥ 3, considerando una potenza dello 0,9 e α di 0,05 sono necessari 207 pazienti per braccio per dimostrare una diminuzione dal 15% al 5% della proporzione di giorni trascorsi con tossicità di grado ≥ 3 per chemioterapia adiuvante.

Lo studio, multicentrico, prevedeva una randomizzazione tra l’utilizzo di un foglio informativo sulla terapia standard di prevenzione e cura delle tossicità più l’aggiunta di un intervento infermieristico telefonico settimanale di monitoraggio, concordato con il clinico, versus il solo foglio informativo sulla terapia standard di prevenzione e cura delle tossicità. L’equipe infermieristica che effettuava tale intervento di monitoraggio era centralizzata e adeguatamente formata rispetto alle potenziali tossicità che potevano verificarsi nel corso dello studio.

Le azioni possibili derivanti da tale contatto telefonico (codificate nell’algoritmo infermieristico), potevano essere: a) consigli rispetto all’utilizzo di farmaci o azioni preventive / terapeutiche previste nel cruscotto informativo; b) facilitazione del contatto tra paziente e specialista di riferimento e/o medico di famiglia in casi di tossicità che non richiedano intervento urgente entro le 12 ore; c) nei casi di tossicità che richiedano un intervento urgente (entro 12 ore): invio in ospedale, tramite le modalità definite dal singolo centro (accesso in pronto soccorso, accesso al servizio di cure di supporto, etc.); d) in caso di necessità di cure urgenti non differibili, invio diretto in pronto soccorso tramite servizi territoriali di emergenza (118).

L’aggiunta di un intervento infermieristico telefonico settimanale di monitoraggio può aiutare a ridurre il tempo speso con tossicità severe (grado ≥ 3), in particolare di quelle meno frequentemente segnalate nella pratica clinica come la fatigue. Quando considerata la tossicità di grado 1-2 i tempi con tossicità lieve-moderata di diarrea, mucosite, fatigue e dolore erano più brevi nel braccio sperimentale. Il tempo speso senza effetti collaterali era significativamente più lungo nel braccio sperimentale per tutte le tossicità. La richiesta per un’attenzione medica speciale era simile nei due bracci dello studio.

Infine l’associazione europea degli oncologi medici (ESMO) ha prodotto una linea guida in cui raccomanda l’uso dei PROs (18). Numerosi editoriali di studi che hanno utilizzato i PRO-CTCAE hanno sottolineato la necessità di superare le barriere dell’implementazione dei ePRO-CTCAE. Qui ne segnalo alcuni per chi fosse interessato (19-21).

Gli eventi avversi da immunoterapia possono insorgere in qualsiasi momento: all’inizio, durante o anche dopo la sospensione del trattamento. In genere insorgono entro i primi 4 mesi dopo l’inizio del trattamento. Si distingue una tossicità iniziale, entro 2 mesi (cute, gastrointestinale ed epatica) e una tossicità tardiva, dopo più di 2 mesi (polmonare, endocrina e renale). La tossicità può insorgere anche dopo la sospensione della immunoterapia (dopo 8 mesi – 1 anno).

Spesso non è facile distinguere se gli eventi avversi sono dovuti all’immunoterapia o alla progressione di malattia. Più frequentemente gli eventi avversi sono dovuti a progressione. Considerando che pochi pazienti interrompono il trattamento per tossicità, rispetto a quelli che lo fanno per progressione della malattia, ogni nuovo evento avverso dovrebbe indurre l’oncologo a rivalutare la malattia. Solo in presenza di malattia stazionaria o in risposta, l’evento avverso dovrebbe essere attribuito alla immunoterapia.

Lo spettro della tossicità da immunoterapia è vasto e può colpire qualsiasi organo del paziente; questo è caratteristico degli AE immuno-relati (irAEs). Con l’esperienza fatta utilizzando questi farmaci è emerso che la storia naturale può essere separata in decorsi clinici distinti: AE auto-limitanti, miglioramento e peggioramento dell’AE o AE cronico. Inoltre, come piu’ irAEs vengono trattati con corticosteroidi o immunosopppressori, è diventato chiaro che un sottogruppo di irAEs non risponde ai corticosteroidi o peggiora durante la riduzione graduale delle dosi di steroidi (fenomeno talora riferito come irAEs steroide refrattario, steroide resistente e/o steroide dipendente).

Ciò ha portato alla necessità di una terminologia uniforme correlata alla diagnosi e al trattamento degli irAEs. Un’analisi di 520 termini correlati a irAEs identificati dall’immunoterapia ha evidenziato che circa il 70% non erano inclusi nei CTCAE. La Società di Immunoterapia del Cancro (SITC) ha pertanto organizzato un panel di esperti per standardizzare la terminologia degli irAEs, che la SITC spera venga incorporata nei CTCAE v6.0 (22).

In particolare, sono stati definiti irAEs ri-emergenti quelli che: – occorrono nello stesso organo e occorrono almeno due volte; – occorrono dopo che il paziente ha temporaneamente o definitivamente interrotto gli ICI; – deve risolvere completamente l’ irAE mentre non riceve più ICI, con il riemergere dei sintomi con o senza ripresa degli ICI; – deve avere una correlazione ben definita con la precedente immunoterapia se occorre dopo la discontinuazione degli ICI; – può insorgere ad ogni tempo dopo la discontinuazione dell’immunoterapia, d’altronde, altre cause potenziali dovrebbero essere investigate per eventi occorrenti più di un anno dopo l’ultima dose degli ICI.

Sono stati definiti irAEs cronici quegli eventi che persistono oltre tre mesi dopo la discontinuazione degli ICI. Un irAE è definito come cronico se persiste nel setting di una infiammazione di un organo in corso e richiede un’immunosoppressore in corso (ad esempio una colite, un’artrite). Un irAE è definito come cronico e inattivo se persiste in assenza di una infiammazione in corso nell’organo affetto e non deve richiedere un’immunosoppressore in corso (endocrinopatie e neuropatie selezionate).

Sono stati definiti irAEs a ritardato/esordio tardivo quelli che si manifestano più di tre mesi dopo la discontinuazione degli ICI.

Sono definiti irAEs steroido non responsivi quelli in cui non c’è miglioramento clinico dopo un intervallo di tempo standard in base alle linee guida sulla terapia con steroidi dell’ irAE. Steroido-refrattari sono quelli che non derivano benefici clinici con gli steroidi. Steroido-resistenti quelli che derivano qualche beneficio clinico con gli steroidi senza però risoluzione dell’evento.

Sono definiti irAEs pericolosi per la vita quelli (ad esempio, polmoniti, miocarditi, coliti) non responsivi agli steroidi in cui non c’è miglioramento clinico dopo 1-3 giorni di appropriata terapia steroidea.

Sono definiti irAEs non pericolosi per la vita (ad esempio, l’artrite) steroido non responsivi quelli in cui non c’è miglioramento clinico dopo 7-14 giorni di appropriata terapia steroidea.

Sono definiti irAEs steroido-dipendenti quelli in cui c’è qualche miglioramento con l’uso di steroidi secondo linee guida ma una riduzione graduale non è possibile. irAEs cronicamente steroido dipendenti sono quelli che richiedono steroidi per ≥ 12 settimane di terapia.

Infine sono definiti irAEs multistema quelli che occorrono in concomitanza con un altro irAE o durante il trattamento per il primo irAE. E’riferito multisistema un irAE che occorre nello stesso o in un differente organo e se occorre nello stesso organo colpisce differenti tessuti (ad esempio tiroiditi e insufficienza surrenalica).

Un vocabolario accettato e condiviso per gli irAEs è essenziale per standardizzare le linee guida e offrire il miglior trattamento ai pazienti. L’applicazione di queste definizioni a futuri studi clinici prospettici potrebbe essere utile per identificare strategie ottimali di trattamento così come la scoperta di biomarcatori potrebbe facilitare l’armonizzazione delle line guida, degli articoli di revisione ed il conseguente consenso sugli irAEs tra gli operatori.

Nella Tabella 3 è riportato il trattamento degli irAEs in base al grado del CTCAE. L’oncologo medico dovrebbe informare adeguatamente il paziente ed i familiari del rischio di tossicità dell’immunoterapia. Il paziente dovrebbe evitare di trattare i sintomi da solo senza interagire con il medico di famiglia o l’oncologo medico. L’occorrenza o il peggioramento dei nuovi sintomi dovrebbe essere segnalato rapidamente senza ritardi per limitare la durata e la severità del sintomo. Questo dovrebbe essere ottenuto con l’uso degli ePRO-CTCAE. Infatti va ricordato che vi è un’importante incidenza di mortalità precoce in pazienti con cancro trattati nella pratica clinica con ICI. In uno studio che aveva l’obiettivo di verificare l’incidenza della mortalità precoce (entro 60 giorni dall’inizio della ICI) ed i fattori che la deteminavano sono stati valutati 7126 pazienti affetti da melanoma, carcinoma del polmone, vescica, testa-collo e rene sottoposti a immunoterapia. Il 15% moriva entro 60 giorni dall’inizio della terapia. La mortalità precoce più alta era osservata nei tumori della vescica e della testa e del collo (21% ognuno) (23). Il rischio maggiore di morire si aveva in pazienti con precedente ospedalizzazione, ricovero al dipartimento di emergenza, precedente chemioterapia e radioterapia, stadio IV della malattia alla diagnosi, emoglobina bassa, globuli bianchi alti e sintomi maggiori. La mortalità a 30 e 90 giorni era, rispettivamente, 7% e 22% dei pazienti. Non si conoscevano le cause di morte e la linea di terapia effettuata dai pazienti. Una spiegazione possibile dell’elevata incidenza di mortalità precoce è una iniziale tossicità, il ritardo nella risposta alla immunoterapia risultante nella progressione della malattia e la resistenza primaria in pazienti sottoposti a sola immunoterapia.

Un’altra possibilità di identificare con più precisione gli irAEs gravi tra pazienti ospedalizzati è rappresentata dall’Intelligenza Artificiale. In uno studio retrospettivo i Large Language Models (LLM)* sono stati confrontati in termini di sensibilità e di specificità con l’utilizzo dei Codici di Classificazione Internazionale delle Malattie da parte di un team dedicato di medici e di studenti (24, 25).

I LLM dimostravano una significativa superiorità in termini di sensibilità rispetto all’utilizzo di ICD (94,7% versus 68,7%) ed una simile specificità (93,7% versus 92,4%). Di 7555 ospedalizzazioni per terapia con ICI 2% erano attribuite a ICI-colite, 1,1% a ICI-epatite, 0,7% a-ICI polmonite e 0,8% a ICI-miocardite. La conclusione dello studio era che i LLM sono uno strumento utile per identificare gli irAEs gravi e più performante rispetto agli ICD.

L’esperienza nel trattamento della tossicità da immunoterapia è scarsa e dato che può interessare ogni organo gli oncologi non hanno l’esperienza necessaria se non per trattare tossicità di grado 1 (ad esempio, rash e ipotiroidismo asintomatico). La collaborazione con gli specialisti d’organo è pertanto essenziale: per l’oncologo medico per imparare il trattamento più corretto della tossicità da immunoterapia e per lo specialista d’organo per accrescere le proprie conoscenze su queste tossicità. Pertanto per molte tossicità, specie di grado > 1, l’esperienza dello specialista d’organo diventa necessaria per un adeguato trattamento e monitoraggio nel tempo dell’evento avverso. Ne discende la necessità di forme organizzative trasversali che permettano il realizzarsi di questa collaborazione.

Come modello organizzativo è necessario creare un team aziendale di specialisti di organo dedicati al trattamento della tossicità da immunoterapia, laddove siano presenti tutti gli attori potenzialmente coinvolti nel trattare gli eventi avversi (dermatologo, gastroenterologo, endocrinologo, pneumologo, epatologo, radiologo, ma anche, neurologo, nefrologo, reumatologo, cardiologo, oculista, etc.). Tale team dovrebbe avere le necessarie competenze e capacità organizzativa che permettano l’espletamento delle procedure diagnostiche e terapeutiche previste per la specifica tossicità. Inoltre è altrettanto necessario creare un team interaziendale per coinvolgere anche gli oncologi e gli specialisti d’organo del territorio. Le attività del team potrebbero essere svolte attraverso l’utilizzo delle risorse della telemedicina o anche del sistema di videoconferenze per favorire l’integrazione culturale ed operativa tra i vari servizi della Regione. In ambedue i casi l’oncologo medico ne dovrebbe coordinare l’attività sulla base della prevalente rilevanza dello specifico ruolo professionale nel corso della malattia del singolo paziente.

L’operatività di un team dovrebbe essere caratterizzata da: – discussione dei casi clinici, – stesura di linee guida locali per il trattamento degli irAEs, – individuazione del percorso diagnostico-terapeutico migliore, – aggiornamento della letteratura, – elaborazione e/o partecipazione a progetti di ricerca.

Riportare correttamente gli eventi avversi di un studio clinico randomizzato garantisce la sicurezza dei pazienti e la comprensione del profilo di tossicità del nuovo farmaco utile per valutarne il rapporto beneficio-rischio.

La tossicità viene valutata con il CTCAE che permette di identificare gli AE di laboratorio e quelli che si osservano e si misurano clinicamente ma non i sintomi soggettivi del paziente (10% circa degli AE della terapia antitumorale). Infatti numerosi studi hanno evidenziato che per varie ragioni i medici e gli infermieri sottostimano (50% circa) questi AE rispetto a quanto riferito dai pazienti.

Da questo punto di vista gli ePRO-CTCAE, cioè una libreria di 78 tossicità, con fino a 3 domande al paziente per tossicità (frequenza, intensità ed interferenza con la vita quotidiana) che sono riportati direttamente dal paziente senza il filtro di un clinico rappresentano un progresso reale per la segnalazione corretta degli AE. Gli ePRO-CTCAE, compilati online, rappresentano un utile strumento per segnalare più rapidamente l’AE grave, che un infermiere, adeguatamente formato, suggerirà come affrontare. Questo è molto importante specie se parliamo di tossicità da ICI che come abbiamo visto può portare a morte precoce (entro 60 giorni) il 15% dei pazienti trattati con immunoterapia. Vari studi hanno documentato che gli ePRO-CTCAE riducono il ricorso al Pronto Soccorso e le ospedalizzazioni, migliorano il controllo dei sintomi e della qualità di vita e talora aumentano anche la OS.

*I LLM sono modelli di intelligenza artificiale addestrati su grandi quantità di dati testuali per generare e comprendere linguaggio umano. Questi modelli utilizzano tecniche di approfondimento profondo per analizzare testi coerenti e contestualizzati. I LLM hanno dimostrato capacità impressionanti nella comprensione e generazione del linguaggio, ma presentano anche sfide e limitazioni come ad esempio Bias nei dati: se i dati di addestramento contengono pregiudizi, i modelli possono riprodurre questi bias. I LLM rappresentano un significativo avanzamento nella tecnologia del linguaggio e hanno molte applicazioni pratiche, ma richiedono una gestione attenta per garantire che siano utilizzati in modo responsabile ed efficace.

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